低分子肝素鈉用于治療D-二聚體異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察

鄒 琳 李洪波 彭彩玲 韋 冰 馬天仲

1.廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心(湛江，524001);2.廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)指與同一性伴侶妊娠28周之前連續(xù)發(fā)生≥3次自然流產(chǎn)。本院生殖中心自2010年起對(duì)D-二聚體(D-D)異常升高的RSA患者除采用傳統(tǒng)黃體酮、人絨毛膜促性腺激素(hCG)安胎治療外，聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素鈉治療，取得較好的療效?，F(xiàn)總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2010年1月～2013年2月因RSA于本院生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行診治的患者共206例資料，進(jìn)行回顧性分析。所有入選患者同時(shí)具備以下條件:①連續(xù)≥3次自然流產(chǎn)(包括胚胎停止發(fā)育)。②妊娠前檢查血漿D-D均異常升高(＞250μg/L，正常參考值0～250μg/L)。③B超或?qū)m腔鏡提示生殖器官無畸形。④宮頸分泌物培養(yǎng)支原體(UU)、衣原體(CT)、淋球菌(GC)陰性。⑤基礎(chǔ)性激素、甲狀腺、血糖水平正常。⑥病原體篩查(TORCH)、抗精子抗體(AsAb)、抗子宮內(nèi)膜抗體(EmAb)以及抗心磷脂抗體(ACA均陰性)。⑦夫妻染色體檢查結(jié)果均正常。⑧男方精液常規(guī)正常，AsAb、GC、CT、UU均陰性。

1.2 分組

根據(jù)知情同意的原則，接受肝素鈉治療的患者用藥前均簽訂知情同意書。不同意肝素鈉治療的81例為A組，妊娠后單純采用傳統(tǒng)安胎治療。同意進(jìn)行肝素鈉治療的125例分成兩組:B組71例，計(jì)劃妊娠前1個(gè)月開始接受肝素鈉治療，妊娠后繼續(xù)接受肝素鈉治療及傳統(tǒng)安胎治療;C組54例，妊娠后開始接受肝素鈉和傳統(tǒng)安胎治療。

1.3 方法

1.3.1 標(biāo)本收集 抽取外周靜脈血1.8ml，加0.11mol/L枸櫞酸鈉0.2ml抗凝，2 000r/min離心10min，收集上層血漿進(jìn)行D-D檢測(cè)。

1.3.2 試劑和主要儀器 D-D試劑盒購自希森美康醫(yī)用電子(上海)有限公司，使用SysmexCA-1500全自動(dòng)凝血儀采用免疫比濁法檢測(cè)。

1.3.3 低分子肝素鈉治療 B組:計(jì)劃妊娠前1個(gè)月開始臍周皮下注射低分子肝素鈉(克賽，法國安萬特制藥公司)4 000U，1次/d。治療期間每7～10d抽血1次監(jiān)測(cè)凝血功能，無異常繼續(xù)使用克賽至D-D降至正常后停用，囑同房。妊娠者繼續(xù)注射克賽(用法用量同前)至妊娠16周。未妊娠者每月復(fù)查D-D，確保妊娠前D-D含量在正常范圍。C組:妊娠后開始使用克賽至妊娠16周(同B組)。胎停育者停用克賽，及時(shí)行清宮術(shù)。

1.3.4 傳統(tǒng)安胎治療 肌內(nèi)注射黃體酮(20mg，1次/d)和hCG(2 000U，1次/3d)至妊娠12周。

1.4 隨訪

觀察所有使用克賽患者是否出現(xiàn)皮膚紫瘢、紅斑、皰疹，皮下注射部位滲出及疼痛，全身過敏現(xiàn)象，血小板減少癥，骨質(zhì)疏松，轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)。妊娠期間隨訪注意有否先兆流產(chǎn)癥狀，妊娠7、10、16周行B超檢查了解胚胎發(fā)育情況。隨訪至妊娠16周胎兒存活定義為治療成功。之后轉(zhuǎn)產(chǎn)科行定期產(chǎn)檢，密切追蹤至分娩。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析;計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

3組孕婦年齡、流產(chǎn)次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表13 組對(duì)象一般情況的比較()

表13 組對(duì)象一般情況的比較()

分組 例數(shù) 年齡(歲)流產(chǎn)次數(shù)A組81 32.13±4.12 4.1±2.51 B組 71 33.92±5.03 3.6±2.33 C組54 32.77±4.52 3.4±2.70

2.2 治療效果

A、B、C組安胎成功率分別為34.6%(28/54)、83.1%(59/71)、79.6%(43/81)。A、B 兩組比較及A、C兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，B、C兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 自然流產(chǎn)時(shí)妊娠時(shí)間

A、B、C組妊娠后自然流產(chǎn)時(shí)妊娠時(shí)間分別為42.8±11.0d、86.5 ±13.3d、71.2 ±11.9d。A、B 兩組比較及A、C兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，B、C兩組比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

125例使用克賽的婦女無不良反應(yīng)發(fā)生，僅2例出現(xiàn)臍周注射部位皮下小面積瘀青，發(fā)生率為1.6%(2/125)。

3 討論

在血循環(huán)中纖溶系統(tǒng)的主要作用是使體內(nèi)產(chǎn)生的纖維蛋白凝塊隨時(shí)溶解，防止血栓形成。D-D是交聯(lián)纖維蛋白的一種特殊降解產(chǎn)物，其血漿含量的異常增高反映機(jī)體繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)，是監(jiān)測(cè)纖溶活性非常有價(jià)值的指標(biāo)。國內(nèi)外研究認(rèn)為，RSA患者具有血栓形成傾向(也稱血栓前狀態(tài))，其血漿D-D含量可作為是否存在血栓前狀態(tài)的篩查指標(biāo)，而且隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，該指標(biāo)上升［1，2］。

低分子肝素鈉主要通過抗凝血酶調(diào)節(jié)Xa活動(dòng)發(fā)揮抗凝作用。將低分子肝素鈉用于妊娠婦女預(yù)防性抗血栓治療的研究，結(jié)果顯示，其對(duì)于阻止或減少妊娠晚期流產(chǎn)的復(fù)發(fā)有重要意義［3］。本文結(jié)果也顯示，B、C兩組的安胎成功率明顯高于A組，提示對(duì)D-D異常升高的RSA孕婦，應(yīng)用小劑量低分子肝素鈉聯(lián)合傳統(tǒng)安胎治療的效果優(yōu)于單純傳統(tǒng)安胎治療，有利于提高治療成功率。由于本文樣本量有限，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。本文結(jié)果還顯示，患者再次發(fā)生自然流產(chǎn)時(shí)妊娠時(shí)間，B、C兩組明顯長于A組，并且以B組發(fā)生流產(chǎn)的時(shí)間最晚，妊娠時(shí)間最長;A組出現(xiàn)流產(chǎn)的時(shí)間最早，妊娠時(shí)間最短。提示使用低分子肝素鈉治療，可延長妊娠時(shí)間，從另一方面提示其對(duì)血漿D-D異常升高的RSA患者具有治療效果。

低分子肝素鈉使用后較少引起血小板減少和骨質(zhì)疏松［4，5］，由于其不通過胎盤組織，孕婦應(yīng)用安全。雖然本文125例使用克賽的孕婦中，僅在少數(shù)病例治療中發(fā)生不良反應(yīng)，但治療前仍需告知患者。

綜上所述，建議對(duì)血漿D-D異常升高的RSA患者，計(jì)劃妊娠前給予低分子肝素鈉治療至D-D血漿含量正常，妊娠后繼續(xù)給予至妊娠16周，并結(jié)合傳統(tǒng)安胎治療，從而提高治療成功率。

1 祝麗瓊，陳慧，杜碧君，等.血栓前狀態(tài)標(biāo)志物 F1+2、TAT AT-Ⅲ、D-Dimer對(duì)早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.中山大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，31(4):476-481.

2 鄭加永，沈曉露，楊小春，等.狼瘡樣抗凝物質(zhì)對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血栓前狀態(tài)的影響［J］.中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2012，22(10):2354-2359.

3 Martinelli J，Ruggenenti P，Cetin I.Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications:a prospective，randomized，multicenter，controlled clinical trial［J］.Blood，2012，119(14):3269-3275.

4 Bourjeily G，Paidas M，Khalil H，et al.Pulmonary embolism in pregnancy［J］.Lancet，2010，375(9713):500-512.

5 Pettker CM，Lockwood CJ.Thromboembolic disorders［M］//Gabbe SG，Niebyl JR，Simpson JL，et al.Obstetrics:normal and problem pregnancies.5th ed.Philadelphia:Churchill Livingstone，2007:1064-1076.