激肽-激肽釋放酶系統(tǒng)在心血管疾病發(fā)展中的重要作用

楊帆，姚玉宇，馬根山

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009;2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年心臟疾病的死亡率在我國城市及農(nóng)村人口中分別占據(jù)第二、第三位。如何干預(yù)疾病的發(fā)展和預(yù)后顯得尤為重要。激肽-激肽釋放酶系統(tǒng)(KKS)參與了心血管疾病的諸多環(huán)節(jié)，并在多種病理生理過程中發(fā)揮了重要作用。作者對(duì)KKS的作用機(jī)制及其在高血壓、心力衰竭、左室肥厚、心肌缺血、心肌病、腦卒中等發(fā)展中的作用作一綜述。

1 KKS

KKS是一個(gè)復(fù)雜的內(nèi)源性多酶系統(tǒng)，調(diào)控心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等的生理功能，與心臟病、腦血管疾病、腎病、炎癥反應(yīng)、腫瘤等疾病的發(fā)生有密切關(guān)系。KKS包括激肽釋放酶原、激肽釋放酶、激肽原、激肽和激肽受體等。組織中存在的激肽釋放酶原活化后成為激肽釋放酶。激肽釋放酶分為2種類型:組織激肽釋放酶和血漿激肽釋放酶，二者在相對(duì)分子質(zhì)量、底物特異性、免疫生物學(xué)特性、基因結(jié)構(gòu)以及所釋放的激肽類型等方面均存在明顯差異。而激肽釋放酶可以從高分子量及低分子量的激肽原中釋放激肽［1］。組織激肽釋放酶(TK)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以將低分子量的激肽原加工為具有生物活性的激肽和緩激肽［2］。激肽具有血管活性，它可以觸發(fā)KKS的瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)。激肽在血管內(nèi)皮與緩激肽受體結(jié)合，包括血管壁的平滑肌細(xì)胞及活化一氧化氮(NO)、cAMP及環(huán)前列素cAMP的信號(hào)通路，從而觸發(fā)瀑布式的生物效應(yīng)，其效應(yīng)包括血管舒張、平滑肌收縮舒張，抑制細(xì)胞凋亡、細(xì)胞炎癥、細(xì)胞肥大、細(xì)胞纖維化以及促進(jìn)血管生成和神經(jīng)發(fā)生等［3-4］。

血漿中T激肽原被認(rèn)為是炎癥急性期的反應(yīng)物［5］。在大鼠中，這種激肽原通過T激肽釋放酶的酶促反應(yīng)釋放T激肽［6］。多種器官諸如腎臟、心臟及滑液組織中都有激肽釋放酶［7-1］。這種激肽釋放酶的分子量、理化性質(zhì)、生物學(xué)及免疫作用方面均不同于其他［12］。組織激肽釋放酶在細(xì)胞內(nèi)合成其前體并通過氨基末端多肽裂解后成為活化型［13］，活化的組織激肽釋放酶作用于低分子量激肽原(LMWK)并釋放賴氨酰緩激肽(kallidin)［14］。循環(huán)中的組織激肽釋放酶是非活化型的，被稱為前激肽釋放酶或 Fletcher因子［15］。其通過活化性的接觸因子(Ⅻa)轉(zhuǎn)化為活化型的激肽釋放酶［16］。另外，血漿激肽釋放酶能夠通過正反饋調(diào)節(jié)將非活化的Ⅻ因子轉(zhuǎn)換成Ⅻa因子。血漿前激肽釋放酶和高分子量激肽原(HMWK)結(jié)合為復(fù)合體［17］。Ⅻa因子和Ⅺ因子與高分子量激肽原(HMWK)成為黏著形式共同循環(huán)［18］，從而Ⅺ因子被轉(zhuǎn)化為Ⅺa因子參與固有的凝集瀑布反應(yīng)［19］。免疫學(xué)反應(yīng)中，組織蛋白多糖和肥大細(xì)胞肝素鈉可能擔(dān)當(dāng)了最初接觸因子(Hageman factor)活化的起始物表層的角色，這也許提示激肽的形成可能與炎癥期凝血酶的形成同時(shí)進(jìn)行。因?yàn)榉腔罨难獫{組織激肽釋放酶可被凝血?jiǎng)┙佑|因子激活［12］。

2 KKS在心腦血管疾病發(fā)展中的作用

通過轉(zhuǎn)基因方法活體內(nèi)持續(xù)提供激肽釋放酶后，組織激肽釋放酶-激肽顯示其具有保護(hù)心血管系統(tǒng)、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)的作用，在高血壓、糖尿病中具有抑制氧化應(yīng)激的作用［20-21］。而激肽釋放酶基因遞送及蛋白輸注等方法無需控制血壓即可改善心臟、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)功能［22］。此外TK的超表達(dá)可以減弱高血壓、糖尿病及腎臟病引起的靶器官損害［23］。

2.1 KKS與高血壓病

高血壓是心血管疾病發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致冠心病、充血性心力衰竭、外周血管疾病及腎臟病等［24］。有充分證據(jù)表明，KKS在高血壓的發(fā)病機(jī)制中所起的作用［25］。緩激肽在血壓調(diào)控中具有舒張血管、減少外周血管阻力以及腎臟的排鈉等作用［26-27］。緩激肽注射入腎動(dòng)脈即可通過增加腎臟血流起到利尿和尿鈉排泄作用［28］。緩激肽的這些作用可促進(jìn)PG在腎循環(huán)中的釋放［29］，KKS在高血壓方面的作用已被Sharma等［30-31］闡明。高血壓病患者及大鼠的尿激肽釋放酶分泌明顯減少，說明高血壓時(shí)激肽釋放酶分泌的減少是由激肽缺陷造成的。在一般高血壓和惡性高血壓的發(fā)病過程中都有激肽原及激肽增強(qiáng)因子的減少［32-34］。可以說KKS在高血壓的病理生理過程中至關(guān)重要。緩激肽可以作用于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，由于這種與RAS系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)，腎臟KKS可以排泄體內(nèi)多余的鈉，腎臟KKS受抑制則可導(dǎo)致鈉潴留及高血壓的發(fā)生［35-36］。因此，腎臟激肽釋放酶樣物質(zhì)的活化有助于經(jīng)腎臟排泄多余的鈉，這也許有助于高血壓病的治療。同時(shí)Sharma等也已證明，轉(zhuǎn)基因小鼠過量表達(dá)腎組織激肽釋放酶可導(dǎo)致低血壓，且導(dǎo)入組織激肽釋放酶的抑制劑——抑肽酶可以糾正過量表達(dá)腎組織激肽釋放酶的轉(zhuǎn)基因的低血壓小鼠的血壓［37］。ACEI可作用于自發(fā)性高血壓大鼠使其血壓下降，而抑肽酶可抑制這種作用［38］。人們已計(jì)劃將組織激肽釋放酶基因遞送至各種高血壓模型如單純高血壓、心源性高血壓、腎性及腎血管性高血壓等［39］。這項(xiàng)研究表明了激肽釋放酶基因治療心血管疾病及腎臟疾病的前景。ACEI目前被廣泛用于高血壓病的治療，而ACEI通過KKS也在降壓作用之外發(fā)揮著其他心臟保護(hù)作用，其降壓機(jī)制包括抑制激肽分解以及阻斷血管緊張素Ⅱ的合成等［40-42］。而ACEI通過KKS，也在降壓作用之外發(fā)揮著其他心臟保護(hù)作用。

2.2 KKS與心肌缺血

盡管已證實(shí)，局部和循環(huán)中的緩激肽可增加冠脈血流、改善心肌代謝，但激肽的心臟抗缺血方面作用尚未得到重視。眾所周知，ACEI具有限制心室擴(kuò)張、延緩臨床癥狀進(jìn)展以及降低死亡率的作用。這種獲益是由于AngⅡ減少，使負(fù)荷降低所致［43］。另外，ACEI可通過防止激肽被酶解來發(fā)揮心臟保護(hù)作用［44］。此概念衍生出了諸多研究，證明了心臟局部存在KKS［7-8，45］。激肽與內(nèi)皮的 B2受體結(jié)合釋放 NO 及PG12，發(fā)揮血管舒張作用、抗缺血、抗增殖，并為心肌存儲(chǔ)富于能量的磷酸鹽和糖原［46］。激肽通過對(duì)抗AngⅡ?qū)е碌难苁湛s來保持心血管系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)［47］。間接證據(jù)同樣證實(shí)，KKS的抑制可導(dǎo)致心力衰竭。事實(shí)上，心衰患者的心臟微血管的激肽及NO生成減少［48］。有實(shí)驗(yàn)［49］證實(shí)，在狗模型中，通過使用特異性的B2受體抑制劑艾替班特Hoe140來選擇性阻斷其B2受體，可減少冠脈血流并增加左室末壓最終導(dǎo)致充血性心力衰竭的發(fā)生。因此通過抑制心臟KKS可促進(jìn)心衰的發(fā)展。另外，在心臟缺血缺氧時(shí)激肽持續(xù)釋放［50-51］;在缺血預(yù)適應(yīng)及灌注方面發(fā)揮心臟保護(hù)作用［52-53］;在狗冠脈內(nèi)輸注緩激肽可顯著減少嚴(yán)重缺血誘發(fā)的心律失常的發(fā)生［50］。已進(jìn)行的大鼠、狗及人的研究證實(shí)，激肽在缺血及心梗時(shí)釋放，提示激肽可能在心梗時(shí)發(fā)揮心臟保護(hù)作用［54-57］。局部激肽釋放增多可通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑產(chǎn)生NO及PGI2來發(fā)揮心臟保護(hù)效應(yīng)［58］。一項(xiàng)活體同代孿生野生型及TK基因缺陷型大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在缺血再灌注損傷、缺血預(yù)處理及ACEI預(yù)處理情況下，可證明TK在心肌缺血中充當(dāng)了保護(hù)角色。缺血再灌注誘發(fā)的梗死面積相似;而缺血預(yù)處理情況下野生型大鼠的梗死面積減少了65%，TK基因缺乏型的大鼠減少40%;雷米普利處理也可使野生型大鼠的梗死面積減小29%，而這種作用在TK缺陷型的大鼠中則被完全抑制。若對(duì)野生型大鼠再次預(yù)處理，構(gòu)造激肽B2受體缺陷的模型，再次置于大鼠上述條件中，發(fā)現(xiàn)其在缺血預(yù)處理情況下與野生型大鼠別無二致。而若再抑制B2受體缺陷大鼠的B1受體，則在缺血預(yù)處理及雷米普利處理下，心臟保護(hù)作用也會(huì)被抑制。在B2受體缺陷時(shí)，B1受體基因表達(dá)水平上調(diào)。無論是野生型還是TK缺陷型大鼠，在缺血再灌注損傷、缺血預(yù)處理及ACEI預(yù)處理情況下，B1、B2受體的mRNA折疊增加。因此，TK及B2受體在心臟保護(hù)作用中扮演了核心角色［59］。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，緩激肽可增加冠脈結(jié)扎大鼠的存活時(shí)間，緩激肽的這種效應(yīng)與特殊的B2受體拮抗劑預(yù)處理的效果相當(dāng)［60-61］?？傊芯拷Y(jié)果支持了KKS是缺血情況下的重要中介的這一假設(shè)。但是KKS在分子生物及基因圖譜方面的大量研究還有待探索，以尋求心血管病治療的新思路。既往的研究有確切的證據(jù)證明，TK可通過升高循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)數(shù)目，提升內(nèi)皮祖細(xì)胞的分化、遷移、小管生成能力，以及通過激肽B2受體依賴的蛋白激酶信號(hào)通路(糖原-蛋白激酶合酶3β-激酶途徑)，來促進(jìn)心梗后血管新生。因此，通過TK增加循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量及效能可能是改善缺血組織血管新生的新策略。通過基因遞送方法，使重組人血漿激肽釋放酶在大鼠心臟表達(dá)，可顯著改善缺血處理后的心肌收縮力，并可縮小梗死面積。與對(duì)照組比較，TK通過增加CD34+Flk-1+內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)梗死周圍區(qū)域毛細(xì)血管和小動(dòng)脈的生長(zhǎng)，使死亡率降低、左室功能改善［62］。在心血管病患者中，循環(huán)中的血管新生祖細(xì)胞(CPCs)的遷移能力下降與血管生成受阻密切相關(guān)。既往的研究顯示了KKS在血管生成方面的重要作用。我們現(xiàn)在證實(shí)激肽B2受體可以在缺血部位招募循環(huán)血管新生祖細(xì)胞(CPCs)并促進(jìn)血管新生。在健康個(gè)體，B2受體大量表達(dá)，使來源于血單核細(xì)胞的CD34+、CD133+的循環(huán)血管新生祖細(xì)胞發(fā)育為內(nèi)皮祖細(xì)胞。而B1受體卻鮮有表達(dá)。在遷移實(shí)驗(yàn)中，緩激肽BK在CD34+、CD133+的循環(huán)血管新生祖細(xì)胞(CPCs)中扮演了重要的化學(xué)吸引物的角色。B2受體/肌酸肌醇3-激酶/內(nèi)皮一氧化氮合酶中介(B2R/phosphoinos-itide 3-kinase/eNOS-mediated)是這種趨化作用的介導(dǎo)物。心血管疾病患者的CPCs顯示了低B2受體水平且向緩激肽的遷移能力減弱。緩激肽誘發(fā)的遷移顯示了一種新穎的調(diào)節(jié)血管新生祖細(xì)胞歸巢的機(jī)制。心血管病患者祖細(xì)胞的緩激肽敏感性降低可能會(huì)使缺血情況下的血管新生受阻。因此，心血管病患者中B2受體信號(hào)發(fā)放的異常可能會(huì)導(dǎo)致缺血部位促血管新生祖細(xì)胞招募的缺乏，從而血流恢復(fù)緩慢［63］。

2.3 KKS與左室肥厚

左室肥厚是高血壓病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。緩激肽可抑制主動(dòng)脈結(jié)扎的高血壓大鼠模型左室肥厚的進(jìn)展［64］。緩激肽的這種抗肥厚作用可被B2受體拮抗劑及NO合成酶抑制劑所抵消。因此，緩激肽通過釋放NO在主動(dòng)脈縮窄誘發(fā)高血壓模型中扮演了防止心臟進(jìn)展為左室肥厚的角色。就這點(diǎn)而言，缺乏心臟KKS可導(dǎo)致自發(fā)性高血壓大鼠糖尿病及左室肥厚的發(fā)生［8-9，65］。因此，心臟組織激肽釋放酶及心臟激肽原的減少可導(dǎo)致心臟緩激肽減少。故而心臟KKS的抑制可導(dǎo)致高血壓及心臟左室肥厚者的心肌功能失調(diào)。KKS在心衰、心肌缺血及心梗方面的作用及潛力值得期待。有研究表明，血壓下降及應(yīng)用卡托普利逆轉(zhuǎn)左室肥厚可提高腎臟組織激肽釋放酶的活性［66］。這可能支持組織激肽釋放酶可作為心臟保護(hù)中介的這一觀點(diǎn)。且激肽對(duì)防止心肌缺血有調(diào)節(jié)功效［67］。Maestri等研究證實(shí)，敲除激肽B2受體的大鼠會(huì)發(fā)生心臟肥厚及微血管缺乏［68］。

2.4 KKS與心臟炎癥

激肽調(diào)節(jié)通過B1和B2兩個(gè)受體發(fā)揮作用。人們?cè)桨l(fā)認(rèn)識(shí)到KKS與心臟疾病的炎癥進(jìn)程息息相關(guān)。已有證據(jù)證實(shí)，B2受體在心肌疾病中發(fā)揮抗纖維化、抗凋亡、抗炎的作用。而與此同時(shí)，B1受體則促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生，刺激免疫細(xì)胞的遷移。因此，B1受體在心梗早期有一定負(fù)面作用，免疫系統(tǒng)的強(qiáng)烈反應(yīng)會(huì)促進(jìn)炎癥發(fā)展并放大梗死面積。在心肌疾病中B1受體也有著促炎、促纖維化、致心肌功能失調(diào)等負(fù)面作用。但同時(shí)，B1受體也發(fā)放信號(hào)激活A(yù)CEI及AT1拮抗劑來發(fā)揮正面效應(yīng)［69］。

2.5 KKS與腦血管疾病

導(dǎo)入激肽釋放酶基因的大鼠在給予高鹽飲食后其卒中誘發(fā)的死亡率、高血壓、大動(dòng)脈肥厚減少，提示TK具有避免中風(fēng)發(fā)生的作用［70］。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TK具有減小腦梗死范圍、抑制細(xì)胞凋亡作用［71］。一項(xiàng)關(guān)于高血壓大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，腦皮質(zhì)梗死后24 h，激肽釋放酶可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖、遷移、分化［72］。

3 小 結(jié)

既往的證據(jù)表明，KKS在心腦血管系統(tǒng)的多種病理生理進(jìn)程中如高血壓、心力衰竭、左室肥厚、心肌缺血、心肌病、腦卒中等扮演了重要的角色。值得期待的是，我們可以通過上流調(diào)節(jié)B1或B2受體來改變病理結(jié)局。另一方面，在高血壓、心力衰竭、缺血及左室肥厚等病理情況下，KKS的活動(dòng)是相對(duì)不足的。這可能是由于遺傳相關(guān)的KKS異常及緩激肽受體下調(diào)所致。故這些疾病可通過使用特殊的緩激肽受體激動(dòng)劑及激肽釋放酶治療。而我們所熟知的ACEI可通過調(diào)節(jié)KKS來發(fā)揮心臟保護(hù)作用。另外，組織激肽釋放酶TK可通過提升內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能發(fā)揮促血管新生作用。這些都為心血管疾病的治療提供了思路。我們將進(jìn)一步在臨床觀察TK水平與患者預(yù)后的相關(guān)性，了解KKS在心血管系統(tǒng)的重要作用。

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