早期乳腺癌的診斷和治療

楊春明

(大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 普外科，遼寧 大連 116027)

專家筆談

早期乳腺癌的診斷和治療

楊春明

(大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 普外科，遼寧 大連 116027)

乳腺癌仍為世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤，每年全球診出約120萬例。雖然它的發(fā)現(xiàn)率增加，但死亡率卻在下降。這是由于及早診出早期乳腺癌和采取有效治療的結(jié)果。本文將論述重點放在早期乳腺癌的診斷上，并證實乳腺鉬靶X線學(xué)檢查和細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)檢查(FNAB)是實用的診斷方法。在處理方面，保乳手術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢，放射治療以及全身的輔助治療、內(nèi)分泌治療等，可明顯改善早期乳腺癌的預(yù)后。

乳腺癌；早期；診斷

乳腺癌仍為世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤，是與癌癥相關(guān)死亡率的首要因素[1]。乳腺癌影響著10%～12%的女性人口。每年全球診斷出120萬例，死亡50萬例。盡管工業(yè)化國家的乳腺癌發(fā)病率高，但是欠發(fā)達國家的發(fā)病率也在逐漸上升[2]。在過去20年里，由于廣泛使用各種影像學(xué)檢查和系統(tǒng)性三苯氧胺等治療，乳腺癌的發(fā)現(xiàn)率已升高，死亡率降低。但是有關(guān)早期乳腺癌的相關(guān)問題仍待進一步闡明[3]。早期乳腺癌的定義是指病理分期為pTisN0M0或pT1N0M0的乳腺癌。盡管其預(yù)后較好，但仍有20%的早期乳腺癌會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。

1 乳腺癌的流行病學(xué)

1.1 年 齡

這是乳腺癌的主要危險因素，女性在35～69歲的發(fā)病率迅速升高，50歲左右有所減緩，這與絕經(jīng)期年齡有關(guān)，這一發(fā)病曲線的轉(zhuǎn)折點被稱為Clemmesen鉤，在80歲后達到較高水平[4]。雌二醇受體陰性的發(fā)病高峰是50歲，陽性是70歲[5]。此外，避孕藥的使用降低了早期乳腺癌的發(fā)病率，但卻增加了高齡女性的發(fā)病危險[5]。

1.2 家庭史和遺傳因素

乳腺癌的家族史有高低危之分，其中一級親屬患病，其基因可能是遺傳的，例如BRCA1和BRCA2抑癌基因，為常染色體顯性遺傳的，它的突變會構(gòu)成3/4遺傳性乳腺癌，占全部乳腺癌的5%～10%，至70歲后可致80%～85%的乳腺癌風(fēng)險[6]。但此兩種基因在散發(fā)乳腺癌中不常見。其他一些遺傳易感基因有p53、AT、PTEN等，這些在篩選早期乳腺癌會有幫助[7]。

1.3 種 族

不同種族的乳腺癌發(fā)病率明顯不同[8]，但年齡較小時，黑人女性發(fā)病率高，50歲以后白人發(fā)病率高，兩者發(fā)病率在50歲左右有一交叉。而死亡率黑人高于白人，這可能是黑人的雌二醇受體陰性概率比白人高，接受內(nèi)分泌治療概率較低的原因，此外，還受社會經(jīng)濟差異影響，與缺乏先進儀器檢查和治療有關(guān)[8]。

1.4 激素代謝

乳腺癌的發(fā)病與雌二醇有關(guān)，即使雌二醇陰性乳腺癌也并非自己新生，而是由雌二醇陽性腫瘤進展而來。婦女接觸雌二醇的時間長短決定其危險程度。如初潮較早(<12歲)和絕經(jīng)較晚(>55歲)會增加危險12倍，由于絕經(jīng)后雌二醇水平與乳腺腺泡上皮增殖速率均較低，如能在40歲前通過醫(yī)源方法誘導(dǎo)絕經(jīng)可降低乳腺癌2/3的危險[9]。此外<20歲足月妊娠對乳腺有保護性，循環(huán)血內(nèi)高濃度黃體激素有利于乳腺癌組織內(nèi)干細(xì)胞的分化。而未產(chǎn)婦女是乳腺癌的危險因素，故修女乳腺癌發(fā)病率較高。>35歲婦女妊娠的乳腺癌相關(guān)危險性較大，甚至超過未產(chǎn)婦女。最近一組隨機試驗組顯示，選擇性ER調(diào)節(jié)劑(SERMs),可使健康女性發(fā)生乳腺癌率下降50%以上[10]。

1.5 藥 物

藥物和激素替代治療10年后，可增加35%乳腺癌的危險，盡管這類乳腺癌的預(yù)后較好。乳腺癌治療后生存者也應(yīng)避免使用，不然會有2倍的復(fù)發(fā)危險[11]。肥胖和乳腺增大也都是危險因素[3]。

2 早期乳腺癌的診斷方法

乳腺癌最常見征象是可與周圍組織區(qū)分出來的腫塊，約占3/4，為了判斷是否存在腫塊和區(qū)分其良惡性，必須獲取3方面信息，即體格檢查、影像學(xué)檢查和經(jīng)皮穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，然后加以整合評估[12]。

在影像學(xué)檢查方面，乳腺X線攝影，如出現(xiàn)毛刺狀斑塊和微鈣化時，可提示惡性程度和判斷同側(cè)和對側(cè)乳腺的隱匿性病變，但10%的乳腺癌在X線檢查時并無這種特征[12]。

超聲檢查可使用高頻探頭(12～15 MHz)提高診斷率；除提示腫瘤大小與病理的相關(guān)性外，還可使用多普勒儀器，用于檢查腋部淋巴結(jié)，甚至可排除毋須進行前哨淋巴結(jié)(SLN)活檢的可能性。

活組織檢查是診斷乳腺癌的準(zhǔn)確方法，可通過細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)檢查(FNAB)或核芯針穿刺活檢(core needle biopsy,CNB)。在影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)下FNBA可準(zhǔn)確地判斷疾病的良惡性，這種檢查方法簡便、快捷、經(jīng)濟，但敏感性和特異性不及CNB，后者活檢針直徑大，其所采集的活體組織可保持原有結(jié)構(gòu)，且能區(qū)分腫瘤是否具侵襲性。但如檢查有無微鈣化時，則又需借助立體定位技術(shù)(stereotactic guidance),采集較大組織塊時還須真空輔助設(shè)備[13]。當(dāng)體格檢查、影像學(xué)檢查和活組織檢查整合評估是良性疾病特征時，那么惡性的可能性就很小，如仍有懷疑或檢查結(jié)果不一致時，可重復(fù)進行CNB，或施行診斷性切除活檢。

選擇使用MRI，不但可闡明腫瘤范圍，還能確定有無結(jié)節(jié)，這樣可幫助確定是否可施行保乳手術(shù)[14]。以前推薦的自我乳腺檢查，經(jīng)隨機試驗判定，沒有證明它是有實際價值的[15]。如將乳腺體格檢查與影像學(xué)檢查同時進行,可增加早期乳腺癌的發(fā)現(xiàn)率。對BRCA1/2突變的高危婦女都應(yīng)行MRI檢查，它比X線檢查敏感性高[15]。MRI還能分辨出以往僅能從病理檢查查到的小腫瘤沉淀物，故可用于篩選BRCA1/2突變的婦女，特別是有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原發(fā)病灶?？傮w上看MRI可使保乳治療成功率提高，使同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)率(IBTR)降低[16]。

3 治療策略

治療策略是根據(jù)對腫瘤發(fā)病機制的不同觀點來制定的，目前有兩種主要不同的生物學(xué)假設(shè)，一是Halsted理論，認(rèn)為乳腺癌開始是局部病變，隨后進展性、連續(xù)性從局部組織向淋巴結(jié)擴散、向血循環(huán)擴散，IBTR被認(rèn)為是從遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶引起的，根據(jù)這一邏輯，如最初的手術(shù)合理則會避免復(fù)發(fā)，達到治愈[3]。另一是Fisher理論，認(rèn)為乳腺癌最初是全身系統(tǒng)性病變，腫瘤細(xì)胞在較早階段就進入血循環(huán)，絕大部分被體內(nèi)免疫系統(tǒng)殺滅。但一小部在體內(nèi)其他部位產(chǎn)生有活性的微小轉(zhuǎn)移灶。對微小轉(zhuǎn)移灶的診斷十分重要，對它的診斷時間可決定病人最終命運，而IBTR可能預(yù)示著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險，也可能預(yù)示著原發(fā)腫瘤已引起遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或微小轉(zhuǎn)移灶的活動性增加，這種理論在過去30年中主導(dǎo)了乳腺癌的治療，因此治療策略強調(diào)了針對遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)性治療的重要性[17]。Fisher等[18]長期隨訪(NSABP B-06)20年，證實局部手術(shù)程度的差異不影響總體生存率，支持了局部復(fù)發(fā)是腫瘤的內(nèi)在生物學(xué)特征，它預(yù)示著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險。還有研究顯示IBTR強烈預(yù)示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險提升3～4倍，也提供了大約1/3遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險信息[19]。

前不久，早期乳腺癌實驗共同組(EBCTCG)做的薈萃分析證實，對保乳手術(shù)后的乳腺或乳腺癌切除術(shù)后的胸壁施行放療15年，對生存率均有裨益。對比其他治療方法，手術(shù)后5年局部復(fù)發(fā)率的差異在10%以下時，生存率未受影響[20]。這一分析表明不同的局部治療，可改善對疾病局部控制和改善乳腺癌的長期生存率。對疾病局部控制與局部復(fù)發(fā)關(guān)系密切，而局部復(fù)發(fā)應(yīng)在術(shù)后最初5年保持最低水平。約有1/4以上的局部復(fù)發(fā)是可判定的，但這并非是判定遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡的單一指標(biāo)。

為預(yù)測腫瘤的生物學(xué)表現(xiàn)和擴散方式，避免局部和系統(tǒng)治療的不足和過度治療，還可使用分子表達譜(molecular profiling),不論靜止的或是緩慢循環(huán)狀態(tài)的惡性干細(xì)胞對常規(guī)化療均有抗藥性，其自我更新能力，可為腫瘤再生或復(fù)發(fā)帶來潛能和機會[21]。對腫瘤干細(xì)胞唯一生化治療途徑是靶向治療。

4 手術(shù)治療

目前保乳手術(shù)已成為早期乳腺癌婦女的一種確定性手術(shù)方法，并傾向成為一種更可取的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[22]。淋巴結(jié)侵犯或年齡<35歲會增加IBTR危險，直徑>2 cm的較高組織學(xué)分級者，易于局部復(fù)發(fā)。現(xiàn)今所以能夠推行保乳手術(shù)，主要是廣泛使用乳腺的X線檢查方法，增加了<2 cm乳腺癌的發(fā)現(xiàn)率。

進行保乳治療時須考慮以下問題：

(1)保乳手術(shù)的選擇：這是決定性因素。將手術(shù)根治和美觀對立統(tǒng)一起來，將IBTR的危險和術(shù)后外觀平衡起來，在這方面，腫瘤整形手術(shù)(oucoplasty)可減少因考慮美觀而降低手術(shù)根治的風(fēng)險。

(2)切緣情況：保乳手術(shù)后復(fù)發(fā)的兩個重要因素是切緣情況和是否存在廣泛的導(dǎo)管內(nèi)原位癌成分。目前認(rèn)為切除邊緣需在微觀的放射線學(xué)上達到手術(shù)徹底清除。許多外科醫(yī)師曾認(rèn)為距邊緣2～3 mm切除較合理，但45%的放射線學(xué)專家則認(rèn)為陰性邊緣是腫瘤細(xì)胞沒有達到邊緣的部位[22]，也有的外科醫(yī)師認(rèn)為距離邊緣5 mm為宜。這樣看，以前約有一半病人切除范圍不夠而需二次切除，這樣才可降低IBTR概率。如二次切除邊緣仍為陽性，則它考慮改行乳房切除術(shù)[23]。

(3)原位腫瘤成分情況：IBTR與腫瘤旁殘余癌細(xì)胞的再生長有關(guān)，而侵襲性因素與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險有關(guān)，故當(dāng)局部復(fù)發(fā)不是由于血管或淋巴管引起時，原發(fā)腫瘤的成分情況則會決定全身系統(tǒng)的危險。

(4)乳房重建術(shù)：有些情況適合乳房切除術(shù)，如腫瘤較大，位置不合宜、多發(fā)、炎癥病人，但隨著乳腺切除組織的增加，達到較美觀的效果就較困難，當(dāng)10%～20%的乳腺組織被切除后，就不可能達到滿意的外觀效果[23]。腫瘤整形手術(shù)的部分乳腺重建可允許切除較大范圍乳腺，為改善外觀和心理安慰起到一些效果，但還缺少長期隨診數(shù)據(jù)來支持此法可否降低復(fù)發(fā)率，況且還影響術(shù)后放療的效果[24]。至今尚無資料證明保留較多皮膚會增加復(fù)發(fā)率，對皮膚應(yīng)精確剪裁，乳房可用胸肌下組織延伸，自體背闊肌的伸展，背闊肌的轉(zhuǎn)移或帶蒂腹直肌轉(zhuǎn)移來替代。

(5)乳房重建與放療的結(jié)合：進行乳房重建時對纖維和肌肉組織的轉(zhuǎn)位，將降低放療針對靶位的準(zhǔn)確性，這樣有時要考慮進行術(shù)中放療。事實上許多乳房切除術(shù)后需接受放療，近年來采用了在重建手術(shù)開始時保留較多的皮膚，用組織延展的方法支撐皮膚，再行胸壁放療，放療后再行重建手術(shù)，達到一定的美觀效果[25]。

(6)腋窩前哨淋巴結(jié)的處理：前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)是評估腋窩淋巴結(jié)情況的重要方法，而腋窩淋巴結(jié)對乳腺癌分期、治療均占有重要地位。目前使用的藍(lán)色染色劑和核素標(biāo)記方法，SLNB的陽性率達90%以上，其假陰性率為5%～10%[26]。無論腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移，均應(yīng)行腋窩清掃術(shù)。術(shù)中冰凍切片判斷腋窩淋巴結(jié)，可以避免推遲進行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(ALND)，但發(fā)現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移仍是一難題。新的逆轉(zhuǎn)錄PCR技術(shù)克服了限制淋巴結(jié)取樣的困難，并能發(fā)現(xiàn)<0.2 mm非孤立的轉(zhuǎn)移腫瘤。實時PCR方法可區(qū)分和定量區(qū)別宏轉(zhuǎn)移和微轉(zhuǎn)移[27]。通過3年的隨訪，前哨淋巴結(jié)陰性的局部復(fù)發(fā)率為0～1.4%，但一旦出現(xiàn)即應(yīng)長期隨訪。最近Kujit等報告一組隨訪6.5年的局部實際復(fù)發(fā)率為5%，并預(yù)測約有10%的前哨淋巴結(jié)陰性者最終可能增加IBTR。但最新的研究提出不同的觀點，在SLN微轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，如未接受ALND，其局部復(fù)發(fā)率亦較低，因此認(rèn)為ALND并非局部控制的必要治療手段[28]。另一組9 608例薈萃分析顯示，在臨床未能觸診到的淋巴病例中，SLNB發(fā)現(xiàn)率為27.6%，ALND發(fā)現(xiàn)率為28.8%(P=0.122)。但SNLB明顯降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。因此，SLNB是乳腺癌臨床腋窩淋巴結(jié)觸診陰性病人的最佳判定SLN的方法[29]。

5 放射治療

放射治療是乳腺癌綜合治療中重要的局部治療手段。對保乳手術(shù)的長期隨診，證明了如未經(jīng)放療會增加局部復(fù)發(fā)率[30]。在保乳手術(shù)聯(lián)合全乳腺放療后的IBTR率是可以接受的，一般通過常規(guī)的切線方向乳腺區(qū)域，分25次行總量46～60 Gy持續(xù)5周左右的治療。在一組NSABP B-06試驗中，對比了兩組不同方法的效果，一組行廣泛局部切除20年后有39.2%局部復(fù)發(fā)，而另一組行局部腫瘤切除加放療僅有14.3%局部復(fù)發(fā)，P<0.001[15]。當(dāng)乳腺切除量較少且放療部位沒有過度時，還能達到良好的美容外觀效果。未進行放療可能使分級良好的小的乳腺癌的IBTR率達到30%。局部放療量也會影響生存率，對于老年女性乳腺癌在保乳手術(shù)后行放療將會改善生存率，僅用三苯氧胺是無法替代放療的。

部分乳腺加速治療(accelerated partial-breast irradiation, APBI)的逐漸開展，降低了乳腺接受放療的劑量，縮短了治療時間。由于3/4的乳腺癌復(fù)發(fā)是在手術(shù)切除部位，因此全乳腺放療模式可能并無必要，將放療的重點放在腫瘤床和病變周圍組織的不同深度[30]，最近一組48例前瞻性研究，使用高劑量比率(HDR)和多間隙導(dǎo)管近程治療(MIB)方法治療行保乳手術(shù)后的早期乳腺癌病人，平均年齡52歲，平均用量34 Gy,范圍在切緣外1～2 cm處, 2次/d，共5 d分10次完成。隨診53個月僅2例復(fù)發(fā)，且均為切緣2 cm以內(nèi)者，結(jié)論是這種方法可達到局部控制，在副作用和美觀方面均優(yōu)于傳統(tǒng)的全乳腺放療方法[31]。

其他的新放療技術(shù)有：(1)術(shù)中放療：在術(shù)中用一次高劑量精確地對靶組織治療來消滅手術(shù)床周圍的癌灶，強化效果。術(shù)中放療特別適用于TARGITY(靶組織術(shù)中放療)試驗組，使用的是低能量放射線(50 kV),從數(shù)學(xué)和實驗室模型認(rèn)定TARGITY比常規(guī)放療效果要好[32]。(2)MammoSite放療：是短程放療的一種方式，通過一個雙腔氣囊管置入手術(shù)中的腔內(nèi)，以10個部位點給予總量34 Gy的放療,隨訪5年的初步效果顯示局部復(fù)發(fā)率為0～6%，且80%以上病人有較好的美容效果[33]。(3)三維適形(three dimensional conformal)放療：是采用外照射比全乳腺照射較小劑量的APBI方法，它沒有侵害性，但要達到高水平的適形也較困難，可調(diào)整放療強度給予適量的照射并改善均勻性[34]。

乳房切除術(shù)后的放療，包括胸壁、皮膚及區(qū)域淋巴結(jié)的照射，此種放療的指征仍在探討中，但所有的臨床試驗組均顯示這可降低約2/3至3/4病人的局部復(fù)發(fā)危險，甚至包括那些腫瘤>5 cm，4個或更多腋窩淋巴結(jié)陽性的病人。早期乳腺癌試驗組放療EBCTCG的報告，證明了乳腺切除術(shù)后，對淋巴結(jié)陽性的病人可達到術(shù)后15年絕對生存率的效果。但術(shù)后放療還不能證實可確切降低死亡率。

6 輔助全身系統(tǒng)性治療

輔助全身系統(tǒng)性治療是在決定性手術(shù)和放射治療后，使用以下3種方法施行的全身治療：內(nèi)分泌激素治療、抗HER2靶向治療、化學(xué)藥物治療[35]。

輔助系統(tǒng)性治療結(jié)合多學(xué)科聯(lián)合治療，改善了乳腺癌的無瘤生存期和總體生存情況。其指征是基于一些可確定的預(yù)測性臨床病理因素，如年齡、腋窩淋巴結(jié)、腫瘤大小、合并其他疾病和腫瘤分級。近年來，分子學(xué)實驗可評估早期乳腺癌病人復(fù)發(fā)危險和判斷腫瘤的生物學(xué)分類[36]。其中3種預(yù)后實驗已得到肯定，即Oncotype DX、Mamma Print 和H/I，分別是基于一種21基因，一種70-基因和HOXB13-1L17BR基因的表達?，F(xiàn)已闡明，最有特征性的分子預(yù)后標(biāo)志物有ER、 PR 和HER2[37]。

乳腺癌對激素治療反應(yīng)性的檢測為靶細(xì)胞治療提供了機會，一組隨訪10年的試驗組結(jié)果顯示，三苯氧胺治療ER陽性病人，局部復(fù)發(fā)率可降低7%，死亡率降低26%[3]。三苯氧胺對絕經(jīng)前后的婦女均有效，對激素治療有效的絕經(jīng)前婦女，即可使用黃體激素釋放激素，又可使用腹腔鏡卵巢切除術(shù)來抑制激素水平，但前者的優(yōu)點在于停藥后效果是可逆的。因此，對早期乳腺癌的常用輔助內(nèi)分泌治療是三苯氧胺，它對停經(jīng)前和停經(jīng)后的婦女激素受體陽性者，均可降低復(fù)發(fā)率和死亡率[38]。

芳香酶抑制劑是使用乳腺癌內(nèi)分泌治療的一項重要進展，如阿納托唑(anastrozole),來曲唑(letrozole)和依西美坦(exemestone)，均有較好的抗腫瘤效果，且可互相輪換使用，美國臨床腫瘤技術(shù)顧問協(xié)會(ASCOTS)建議對絕經(jīng)后婦女的輔助激素治療應(yīng)包括芳香酶抑制劑的使用，對象包括最初治療和三苯氧胺治療 2～3年或5年周期后的。一組研究表明，使用芳香酶抑制劑后68個月隨訪中，在無瘤生存和延緩遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等方面，阿納托唑更為可取[39]。IES試驗表明乳腺癌患者使用芳香酶抑制劑后5年總的生存率有明顯進步，連同澳大利亞(ABCSG8/AQNO95)及意大利(ITA)研究均支持使用三苯氧胺2～3年后，改用芳香酶抑制劑可有效地改善ER陽性病人的總生存率[40]。另一組使用來曲唑治療隨訪72個月后，發(fā)現(xiàn)用來曲唑治療5年較三苯氧胺治療5年的無瘤生存率為好?；谶@些數(shù)據(jù)，有關(guān)專家建議復(fù)發(fā)危險高的病人可能從芳香抑制劑為主的治療中獲益最大，而復(fù)發(fā)危險低的病人可采用早期使用三苯氧胺，2～3年后改用芳香酶抑制劑，總療程5年的方法治療[39]。復(fù)發(fā)危險非常低的病人，僅用三苯氧胺治療即可。

曲妥珠單抗(赫賽汀)是一個單克隆抗體，主要針對HER2陽性患者，對HER2陽性的早期乳腺癌患者，曲妥珠單抗可改善無瘤生存率和總生存率，且不依賴于年齡、腋窩淋巴結(jié)、ER和PR等情況[41]。美國Romond的試驗組顯示可降低50%復(fù)發(fā)危險，用藥2年后生存情況良好[42]。歐洲的試驗組結(jié)果也顯示復(fù)發(fā)率可明顯降低[43]。

拉帕替尼是一種可逆的小分子酪氨酸激酶抑制劑，也是主要針對HER2陽性病人，拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用治療乳腺癌，比單獨使用卡培他濱治療可改善無瘤生存率，HER2激酶的抑制是此種分子的重要靶點作用機制[44]。

帕妥珠單抗也是一種單克隆抗體，專門針對治療HER2陽性病人防止HER2和HER家族其他成員間的異源二聚體生成，臨床前研究顯示曲妥珠單抗與帕妥珠單抗之間有協(xié)同作用，其間的結(jié)合綁定部位是在HER2蛋白的不同結(jié)構(gòu)區(qū)域[45]。

貝伐單抗是一種重組人單克隆抗體，它作用于血管內(nèi)皮生長因子，PhaseⅡ試驗顯示曲妥珠單抗和貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用，對HER2陽性病人有良好治療效果。

對于早期乳腺癌，不論淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，輔助性化療均可改善無瘤生存和總的生存率[46]。NCCN乳腺癌診治指南建議：腋窩淋巴結(jié)陽性者、淋巴結(jié)陰性但腫瘤>1 cm、年齡<35歲、ER(-)、PR(-)病理分級高者均應(yīng)采用輔助性化療[47]。

在化學(xué)治療方面，蒽環(huán)類和紫杉烷類被認(rèn)為是輔助性治療最有效的藥物。紫杉烷類(紫杉醇和多西他賽)作用機制是通過破損有絲分裂紡錘體來穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)并防止微管結(jié)構(gòu)的解聚。一組隨機試驗組研究表明對腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌病人，使用4周期阿霉素/環(huán)磷酰胺(A/C)后，再使用4周期紫杉醇，比單獨使用A/C可更好地改善生存[48]。

有一值得重視的問題，一部分輔助治療的病人并不能堅持下去，最近Hershman對8 769例早期乳腺癌進行輔助內(nèi)分泌治療的病人進行隨訪，竟發(fā)現(xiàn)僅有49%的堅持全程治療，其中年輕婦女最易中斷治療[49]。

7 新輔助全身治療

亦稱術(shù)前全身治療或初期治療、誘導(dǎo)治療。20世紀(jì)70年代意大利米蘭癌癥研究所首先在乳腺癌的治療中引入了術(shù)前化療的概念。到80年代，新輔助治療應(yīng)用重點移至Ⅰ、Ⅱ期可手術(shù)的早期乳腺癌，它已成為乳腺癌多學(xué)科綜合治療的主要組成部分，對于乳房腫塊較大，但有強烈愿望保乳的病人，可使其獲取較好的美容整形效果。同時新輔助化療也是一種體內(nèi)藥敏試驗。了解病人術(shù)后的化療方案是否確實有效有助于藥物的選擇。新輔助化療后獲得病理學(xué)完全緩釋(PCR)的病人，可以得到生存獲益。

目前對新輔助化療有效方案尚無定論，但一般均認(rèn)為輔助化療的有效方案，可作為新輔助化療的方案，主要使用含蒽環(huán)類和紫杉類的聯(lián)合方案，這樣可提高PCR 6%～16%。NSABP B-27試驗中，多柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽組較多柔比星+環(huán)磷酰胺組更為優(yōu)越，CCR率為63% vs 40%；總有效率為91% vs 86%，PCR率為26% vs 14%[3]。

根據(jù)分子標(biāo)志物ER、PR、HER2的不同，乳腺癌可分為不同亞型，對于HER2陽性乳腺癌的治療，目前以聯(lián)合曲妥珠單抗藥物的治療可顯著提高的PCR率，特別是早期乳腺癌的小腫瘤。ER陰性的腫瘤比陽性腫瘤對新輔助治療有更好的治療反應(yīng)和效果，從核芯針穿刺活檢得到的腫瘤組織可以用來檢測DNA微陣點，用以比較有無治療反應(yīng)者的基因表達情況[50]。一組薈萃分析顯示對早期乳腺癌，新輔助治療在無瘤生存和總生存率上可與輔助治療相比擬。況且新輔助治療后的IBTR如果升高，也可證明手術(shù)的不夠充分而對保乳手術(shù)產(chǎn)生質(zhì)疑[51]。

對比新輔助化療，新輔助激素治療的毒性較低，可避免一些化療的副作用，尤其對那些年齡較大和受體陽性的病人，況且受體陽性者對早期化療的反應(yīng)也較差[52]。相對比，來曲唑比三苯氧胺的治療效果更好，使保乳率有顯著提高。

此外，早期乳腺癌新輔助治療對有無前哨淋巴結(jié)的治療可產(chǎn)生不同的表現(xiàn)，在化療前實行可使出現(xiàn)假陰性結(jié)果的危險性降至最低，而且可保證乳腺切除術(shù)后放療是基于準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分級基礎(chǔ)上的。有的學(xué)者還支持，在新輔助化療后行SNB，可以在清楚了解淋巴結(jié)情況下，避免高達40%的病人行ALND[53]。

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Diagnosisandmanagementofearlybreastcancer

YANGChun-ming

(DepartmentofSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China)

Breast cancer is the most common female cancer.Worldwide,about1.2 million woman are diagnosed ever year.However despite this increase,the mortality rate is declining.This is due to combination of factors including diagnosis and effective treatment.This manuscript is presanted in focuses on the advances in diagnosis of early breast cancer,evidance that mammography and fine needle aspiration biopsy(FNAB)are useful method.In the management of early breast cancer,breast-conserving surgery with sentinal lymph node(SLN)biopsy,breast irradiation,systemic adjuvant chemotherapy and eudocrine treatment have lead to improvement in the outcome.

breast cancer; early; diagnosis

10.11724/jdmu.2013.01.01

R656.21

A

1671-7295(2013)01-0001-07

楊春明. 早期乳腺癌的診斷和治療[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013,35(1)：1-7.

楊春明 (1932-)，男，北京人，教授，主任醫(yī)師。E-mail:ycm3599@sina.com

2012-12-01；

2012-12-01)