質(zhì)子泵抑制劑過(guò)度使用常見(jiàn)不良事件的循證評(píng)價(jià)

王國(guó)建，陳建 （．杭州市西湖區(qū)第二人民醫(yī)院，浙江杭州，3004；．浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州30003）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是苯并咪唑衍生物，是強(qiáng)有力的抑酸藥。自二十世紀(jì)80年代后期泮托拉唑被批準(zhǔn)為處方藥物后，質(zhì)子泵抑制劑成為了臨床最廣泛使用的藥物之一［1－2］。臨床使用經(jīng)驗(yàn)表明PPI不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且程度也較輕［3－4］，是相對(duì)安全的藥物。因此不斷有研究報(bào)告PPI正被過(guò)度使用，尤其是無(wú)適應(yīng)證使用。事實(shí)上，PPI過(guò)度使用仍可能會(huì)導(dǎo)致潛在不良反應(yīng)及藥物相互作用，同時(shí)增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

PPI潛在的臨床不良反應(yīng)及相互作用有：（1）與氯吡格雷聯(lián)用增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)；（2）骨質(zhì)疏松、骨折；（3）肺炎；（4）艱難梭菌感染及其他腸道感染；（5）孕期使用的不良后果；（6）維生素B12缺失；（7）低血鎂癥；（8）抑制鐵吸收；（9）瘤形成。循證醫(yī)學(xué)是遵循現(xiàn)代最佳醫(yī)學(xué)研究的證據(jù)，將其應(yīng)用于臨床對(duì)患者進(jìn)行科學(xué)診治決策的科學(xué)，它與傳統(tǒng)臨床醫(yī)學(xué)最重要的區(qū)別在于其所應(yīng)用的都是采用科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格分析評(píng)價(jià)后的臨床實(shí)踐證據(jù)，有重要的臨床意義，并適用于臨床實(shí)踐。本分析以“質(zhì)子泵抑制劑”、“不良反應(yīng)”、“臨床試驗(yàn)”、“Meta分析”等為關(guān)鍵詞，在Pubmed和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索了目前有關(guān)PPI不良反應(yīng)的循證依據(jù)，共納入相關(guān)文獻(xiàn)53篇，選用其中48篇對(duì)PPI過(guò)度使用的引起的不良事件及其風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行循證評(píng)價(jià)。

1 PPI和氯吡格雷的相互作用

氯吡格雷是噻吩并吡啶衍生物，經(jīng)肝臟細(xì)胞色素酶CYP2C19轉(zhuǎn)化為活性代謝物，與血小板表面P2Y12受體發(fā)生不可逆性結(jié)合，抑制血小板聚集。而PPI也在肝臟通過(guò)CYP2C19代謝。因此，PPI和氯吡格雷可能在細(xì)胞色素P450酶水平發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性相互作用。

兩項(xiàng)小樣本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PPI會(huì)影響氯吡格雷對(duì)血小板的聚集作用：Gilard等［5］通過(guò)檢測(cè)血管擴(kuò)張刺激磷蛋白磷酸化（VASP）指數(shù)評(píng)估氯吡格雷與PPI的相互作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用PPI的患者VASP指數(shù)明顯高于未服用PPI的患者（VASP指數(shù)高表明氯吡格雷對(duì)血小板的作用減弱）。隨后，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)開展，入組患者隨機(jī)接受奧美拉唑20 mg·d－1或安慰劑治療7 d，以氯吡格雷抑制血小板P2Y12的磷酸化指數(shù)作為研究終點(diǎn)，結(jié)果同樣顯示PPI組血小板聚集率顯著高于安慰劑組［6］。

COGENT試驗(yàn)是目前有關(guān)PPI和氯吡格雷相互作用入組患者最多的臨床證據(jù)［7］。該試驗(yàn)初始擬納入5 000例接受抗血小板治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征或支架植入術(shù)患者，但由于贊助商財(cái)政問(wèn)題，該試驗(yàn)被提前終止，最終只納入3 873例有效病例。患者隨機(jī)接受奧美拉唑或安慰劑。試驗(yàn)第一終點(diǎn)是胃腸道（復(fù)合顯性或隱性出血、胃潰瘍或糜爛、阻塞或穿孔）和心血管（復(fù)合心血管死亡、非致死性心肌梗死，心肌血運(yùn)重建或中風(fēng)）事件。結(jié)果顯示：奧美拉唑組的胃腸道事件比安慰劑組明顯少，但心血管事件發(fā)生率兩組相似。作者認(rèn)為，預(yù)防性使用PPI可以減少阿司匹林或氯吡格雷治療患者上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。雖沒(méi)有觀察到心血管事件，仍不能排除PPI對(duì)臨床心血管事件發(fā)生的不利影響。

有學(xué)者對(duì)PPI－－氯吡格雷的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了綜述［8］。該系統(tǒng)綜述共納入18個(gè)研究，其中10個(gè)研究報(bào)告伴隨使用質(zhì)子泵抑制劑和氯吡格雷增加血栓事件／不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但這10個(gè)研究質(zhì)量評(píng)分不夠高，影響了結(jié)論可靠性。5個(gè)高質(zhì)量研究卻認(rèn)為兩者聯(lián)用與不良臨床結(jié)果沒(méi)有關(guān)系。而另一個(gè)有關(guān)PPI對(duì)氯吡格雷治療臨床結(jié)果影響Meta分析，共納入25個(gè)研究159 138例患者［9］，結(jié)果顯示同時(shí)使用PPI與氯吡格雷會(huì)導(dǎo)致增加不良心血管事件，但沒(méi)有影響死亡率。該Meta分析納入的研究有明顯異質(zhì)性，因此結(jié)論仍不可靠。

值得注意的是，不同的PPI與氯吡格雷的相互作用不一樣。有研究對(duì)不同PPI對(duì)氯吡格雷對(duì)血小板聚集的影響進(jìn)行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有奧美拉唑減弱了氯吡格雷對(duì)血小板聚集的作用，泮托拉唑和埃索美拉唑沒(méi)有影響［10］。而另一項(xiàng)體外測(cè)定血小板聚集研究發(fā)現(xiàn)，快代謝型CYP2C19作用下奧美拉唑和蘭索拉唑會(huì)顯著減小氯吡格雷的抗血小板作用，而雷貝拉唑不會(huì)。但在慢代謝型下，這3個(gè)藥物均不會(huì)影響氯吡格雷的作用［11］。

綜上所述，雖有體外和小樣本臨床試驗(yàn)支持PPI和氯吡格雷間的相互作用，但尚未有高質(zhì)量臨床證據(jù)明確支持該結(jié)論。臨床同時(shí)使用PPI和氯吡格雷仍應(yīng)謹(jǐn)慎，必須同時(shí)使用的患者建議檢測(cè)CYP2C19基因型以明確對(duì)PPI的代謝類型。

2 PPI與骨健康

胃、小腸上部酸性環(huán)境可以溶解不溶性鈣鹽，促進(jìn)鈣離子釋放和吸收。鈣吸收存若有障礙，機(jī)體生理性代償會(huì)導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)，增加破骨細(xì)胞吸收，提高骨轉(zhuǎn)換率，減少骨量，最終增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。目前缺乏PPI對(duì)鈣吸收影響的長(zhǎng)期跟蹤研究，但有短期研究發(fā)現(xiàn)胃酸抑劑會(huì)影響鈣吸收和骨轉(zhuǎn)換［12］。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高濃度奧美拉唑會(huì)與嚙齒動(dòng)物破骨細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷相互作用，抑制骨吸收，降低骨密度［13］。

有關(guān)PPI使用與骨質(zhì)疏松癥、骨折風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道目前多為病例－對(duì)照研究、隊(duì)列研究，沒(méi)有隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表。有學(xué)者基于目前的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，研究了有關(guān)抑酸藥物與骨折風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系［14－15］。Kwok等［14］報(bào)道使用 PPI會(huì)顯著增加脊柱骨折（OR1．50，95%CI 1．32–1．72），髖部骨折（OR1．23，95%CI 1．11–1．36）和其他部位骨折（OR1．20，95%CI 1．11–1．30）的風(fēng)險(xiǎn)，但大部分?jǐn)?shù)據(jù)存在異質(zhì)性。Yu等［15］報(bào)道使用PPI后脊柱骨折（OR1．56，95%CI 1．31－1．85），髖部骨折（OR1．30，95%CI 1．19－1．43）和其他部位骨折（OR1．16，95%CI，1．04－1．30）風(fēng)險(xiǎn)增加，但同時(shí)作者也承認(rèn)有可能的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

因此，目前現(xiàn)有證據(jù)支持使用PPI有增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床使用長(zhǎng)期PPI應(yīng)盡量避免劇烈運(yùn)動(dòng)，并定期檢查骨密度。鑒于數(shù)據(jù)均來(lái)源于質(zhì)量不高的研究，未來(lái)需設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶噪S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證PPI使用與骨疾病之間的關(guān)系。

3 PPI和肺炎

胃酸可以殺死細(xì)菌，防止細(xì)菌（除幽門螺桿菌）定植在消化道。抑酸后胃內(nèi)細(xì)菌會(huì)過(guò)度生長(zhǎng)［16］。倘若發(fā)生胃食管反流，可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致呼吸道感染與肺炎。

Laheij等［17］首次對(duì)抑制藥物與社區(qū)獲得性肺炎之間關(guān)系進(jìn)行大規(guī)模隊(duì)列研究，并發(fā)現(xiàn)抑酸藥物（包括PPI和H2受體拮抗劑）服用的患者肺炎發(fā)病率約為對(duì)照組的4．5倍。隨后有Meta分析研究了PPI使用與社區(qū)獲得性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系［18］，發(fā)現(xiàn)使用PPI會(huì)使社區(qū)獲得性肺炎風(fēng)險(xiǎn)稍稍增加（OR 1．36，95%CI 1．12–1．65）。但在亞組分析中卻發(fā)現(xiàn)短期使用PPI比長(zhǎng)期使用PPI得社區(qū)獲得性肺炎的幾率更大（短期使用，OR1．92，95%CI 1．40–2．63；長(zhǎng)期使用 OR1．11，95%CI 0．90–1．38）。這樣的結(jié)果令人困惑，似乎與PPI引起胃腸道細(xì)菌定植，進(jìn)而導(dǎo)致肺炎的理論相違背。

醫(yī)院獲得性肺炎方面，有研究報(bào)告使用PPI的患者比未服用的發(fā)病率更高（4．6%vs2%，OR1．3，95%CI 1．1－1．4）［19］，但這項(xiàng)研究主要針對(duì)通氣功能障礙患者，目前缺乏正常人群中的數(shù)據(jù)。

綜上，生物學(xué)理論支持使用PPI引發(fā)肺炎的可能，目前證據(jù)提示使用PPI確實(shí)有肺炎風(fēng)險(xiǎn)略微增加，但證據(jù)質(zhì)量不高。臨床使用仍應(yīng)警惕用藥后有關(guān)肺部感染的主訴及癥狀，以便及時(shí)處理。

4 PPI和腸道感染

艱難梭菌是一種革蘭陽(yáng)性厭氧菌，是醫(yī)院獲得性腹瀉最常見(jiàn)的致病菌?，F(xiàn)在越來(lái)越多的在社區(qū)獲得致病菌中也發(fā)現(xiàn)了艱難梭菌。傳統(tǒng)認(rèn)為艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的危險(xiǎn)因素有使用抗生素、潛在相關(guān)疾病，高齡、免疫抑制和長(zhǎng)期住院［20］。

有研究認(rèn)為PPI使用與醫(yī)院獲得性［21］或社區(qū)獲得性［22］CDAD相關(guān)，但一些研究卻認(rèn)為沒(méi)有這樣的相關(guān)性［23］。最近的一項(xiàng)納入12個(gè)研究、2 948例艱難梭菌感染患者的Meta分析表明，PPI使用和艱難梭菌感染存在相關(guān)性，兩組的風(fēng)險(xiǎn)比為1．96（95%CI 1．28–3）［24］。Howell等［25］對(duì)抑酸與CDAD的關(guān)系進(jìn)行了隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)CDAD的發(fā)病率與抑酸劑的使用存在明顯的劑量正比關(guān)系。這一證據(jù)支持了PPI會(huì)引發(fā)醫(yī)院獲得性CDAD的觀點(diǎn)。

除CDAD，PPI可能還和其他腸道感染存在相關(guān)性。一篇納入6個(gè)研究、11 280例患者的 Meta分析評(píng)估了PPI與腸道感染的關(guān)系［24］。腸道感染診斷定義為有明確分離微生物病原體（包括沙門菌、彎曲桿菌、大腸桿菌、梭狀芽胞桿菌、痢疾桿菌）的急性腹瀉。所有6個(gè)研究均報(bào)告了使用PPI會(huì)增加相關(guān)急性細(xì)菌性腸道感染的風(fēng)險(xiǎn)（合并OR3．33，95%CI 1．84–6．02）。

PPI引起腸道感染的機(jī)制并不明確。雖然目前普遍認(rèn)為胃內(nèi)酸性環(huán)境可以殺死梭狀芽孢菌，而PPI會(huì)降低這種作用。但有報(bào)道卻否認(rèn)了這一假設(shè)：Nerandzic等［26］發(fā)現(xiàn)在酸性胃內(nèi)環(huán)境下艱難梭菌仍然可以生存。這提示目前所發(fā)現(xiàn)的PPI使用與CDAD存在相關(guān)性是否由于其他一些復(fù)雜因素引起，或者甚至說(shuō)PPI和CDAD之間是否真的存在相互作用關(guān)系還有待解答。

5 PPI和妊娠

FDA妊娠等級(jí)中，奧美拉唑是B級(jí)，其他PPI均是C級(jí)。有Meta分析研究了PPI與妊娠風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。該Meta分析納入了7個(gè)研究共134 940例患者，其中1 530例暴露于PPI，其余的均未使用［27］，結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PPI與先天性出生缺陷（OR1．12，95%CI 0．86－1．45）、流產(chǎn) （OR1．09，95%CI 0．84－1．97）、早產(chǎn)（OR1．13，95%CI：0．96－1．33）有相關(guān)性。

隨后，Pasternak［28］開展了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)13年的隨訪新生兒的隊(duì)列研究，以評(píng)估懷孕期間服用PPI與出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果顯示，在懷孕的前三個(gè)月使用PPI與出生缺陷沒(méi)有相關(guān)性（OR1．10，95%CI 0．91－1．34）。不同 PPI的亞組分析仍然得到類似的結(jié)果。難以解釋的是，他們發(fā)現(xiàn)在孕前4周服用少量PPI（孕期中體內(nèi)PPI已消除），嬰兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)卻明顯增加（OR1．53，95%CI，1．22－1．92）。但在孕前4周服用大量PPI（孕期前三個(gè)月體內(nèi)仍會(huì)存在PPI）卻與出生缺陷沒(méi)有相關(guān)性（OR1．12，95%CI 0．94－1．35）。鑒于上述結(jié)果，作者認(rèn)為在孕前4周服用PPI導(dǎo)致出生缺陷可能是其他不可控混雜因素引起，或可能只是偶然。沒(méi)有證據(jù)表明PPI會(huì)對(duì)妊娠帶來(lái)重大的不良影響，孕婦服用PPI是安全的。

6 PPI和維生素B12缺乏

胃酸對(duì)維生素B12吸收非常重要，含有胃蛋白酶的胃酸有利于膳食中維生素B12從結(jié)合蛋白質(zhì)上釋放［29］。PPI會(huì)提高胃粘膜pH值，進(jìn)而干擾這一過(guò)程。目前多數(shù)研究均證明PPI會(huì)阻礙結(jié)合蛋白中維生素B12的吸收［30］，但仍有少數(shù)報(bào)道不同的結(jié)果［31］。而有關(guān)長(zhǎng)期使用PPI會(huì)不會(huì)導(dǎo)致機(jī)體缺乏維生素 B12的研究結(jié)論更是不一致［32－33］。

Valuck采用病例對(duì)照的方法研究了抑酸和老年人（65歲以上）維生素B12缺乏的關(guān)系［32］。他們發(fā)現(xiàn)，正在長(zhǎng)期使用PPI的人群維生素B12缺乏的風(fēng)險(xiǎn)比短期使用H2受體阻斷劑或PPI的大大增加（OR4．45；95%CI 1．47－13．34）。

Termanini等［33］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，131例患者接受了長(zhǎng)期PPI／H2受體阻滯劑治療卓－艾綜合征。研究數(shù)據(jù)表明長(zhǎng)期使用奧美拉唑的患者（平均治療時(shí)間為4．5年）血清中維生素B12水平有所下降。而另一個(gè)前瞻性研究［34］，由125例年齡在65歲以上，接受PPI治療超過(guò)3年老年患者組成，結(jié)果卻顯示不管是否長(zhǎng)期使用PPI，患者血清維生素B12水平?jīng)]有差別。

7 PPI和低鎂血癥

鎂是人體細(xì)胞內(nèi)的主要陽(yáng)離子，對(duì)各種生理活動(dòng)起著重要的作用，如維持生物膜穩(wěn)定、保持神經(jīng)肌肉興奮性、參與氧化磷?；秃怂岷铣傻?。它在腸道通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種機(jī)制吸收［35］，經(jīng)腎排泄。PPI似乎與低血鎂癥發(fā)生有時(shí)間相關(guān)性，研究報(bào)告顯示低血鎂癥一般在停止使用相應(yīng)的PPI后能迅速糾正，低血鎂癥的復(fù)發(fā)一般也是發(fā)生在重新使用PPI后［36］。目前還沒(méi)有研究系統(tǒng)考察PPI治療中低鎂血癥的發(fā)生率，故無(wú)法結(jié)論P(yáng)PI是否真的有誘導(dǎo)低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

輕度鎂缺乏通常無(wú)癥狀，即使有癥狀也無(wú)特異性，如食欲減退、惡心、震顫、冷漠、抑郁、焦躁、神志錯(cuò)亂等，所以難以察覺(jué)。在PPI使用期間若出現(xiàn)難以糾正（解釋）的低血鉀及低血鈣等電解質(zhì)紊亂，應(yīng)警惕同時(shí)有無(wú)低鎂血癥。

8 PPIs和鐵吸收

目前膳食鐵分為血紅素鐵和非血紅素鐵，后者約占日常膳食鐵的2／3。非血紅素鐵是三價(jià)鐵，大多需要經(jīng)過(guò)胃酸還原成可溶性亞鐵達(dá)到最佳吸收，因此胃酸對(duì)鐵吸收發(fā)揮了重要的作用。研究證明膳食鐵的釋放能力會(huì)直接影響鐵吸收［37］。不論是對(duì)正常人［38］還是對(duì)卓－艾綜合癥患者［39］來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)時(shí)間使用PPI會(huì)對(duì)體內(nèi)鐵元素水平造成影響。在遺傳性色素沉著患者中研究發(fā)現(xiàn)，服用PPI亦可顯著減少非血紅蛋白鐵的吸收［40］。因此，臨床應(yīng)充分警惕長(zhǎng)期服用PPI引起的鐵缺失及其相關(guān)癥狀。

9 PPIs和成瘤風(fēng)險(xiǎn)

PPI會(huì)減少胃酸分泌，通過(guò)生理負(fù)反饋?zhàn)饔脤?dǎo)致高胃泌素血癥。在動(dòng)物和腫瘤細(xì)胞系上研究發(fā)現(xiàn)胃泌素會(huì)促進(jìn)胃上皮細(xì)胞、結(jié)腸和胰腺的增生［41－43］，但臨床還未證實(shí)PPI所致高胃泌素血癥會(huì)增加癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，亦未有使用PPI后形成腫瘤的病例報(bào)告，只有10%30%長(zhǎng)期服用PPI的患者被發(fā)現(xiàn)有彌漫性、線性、或結(jié)節(jié)性增生的腸細(xì)胞，特別是在幽門螺旋桿菌（HP）陽(yáng)性、胃泌素明顯水平升高、并患有中重度萎縮性胃炎的患者［44］。

有學(xué)者通過(guò)社區(qū)健康記錄研究PPI使用和胃癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果報(bào)告使用PPI一年后略微增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)［45］。但在另一個(gè)前瞻性隊(duì)列研究中，PPI使用者的胃癌風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)和未使用PPI群體相當(dāng)接近［46］。因此PPI的使用和胃癌發(fā)病之間的關(guān)系并不清晰。對(duì)于大腸癌，有病例對(duì)照研究報(bào)道高胃泌素血癥會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)［47］，但隨后幾個(gè)具有一定人口基數(shù)的研究表明，長(zhǎng)期使用PPI和增加大腸癌風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有任何關(guān)系［48］。因此目前還未有明確證據(jù)提示長(zhǎng)期使用PPI與胃癌和腸癌的發(fā)病相關(guān)。

PPI是安全、強(qiáng)大的胃酸抑制藥物，鮮有嚴(yán)重不良事件發(fā)生，但過(guò)度使用仍會(huì)有不良反應(yīng)。PPI理論上可能與氯吡格雷有相互作用，可導(dǎo)致潛在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但還未在高質(zhì)量的臨床研究中得到證實(shí)。使用PPI確實(shí)會(huì)適度增加骨質(zhì)疏松和骨折的危險(xiǎn)，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，如腸道感染和肺炎，以及影響鐵的吸收。在孕婦中使用PPI是安全的。PPI是否會(huì)影響維生素B12的研究結(jié)果還不一致，與低鎂血癥關(guān)系的研究報(bào)道還很少，因此無(wú)法得到明確結(jié)論。PPI導(dǎo)致的高胃泌素已證明與良性胃底息肉發(fā)生相關(guān)，但未明確提示與胃癌及結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)。基于此，筆者認(rèn)為臨床首先應(yīng)糾正PPI安全無(wú)毒的認(rèn)識(shí)誤區(qū)，掌握藥物適應(yīng)證，避免過(guò)度使用。對(duì)某些需要長(zhǎng)療程使用PPI的患者，應(yīng)給予用藥教育，對(duì)可能的毒性定期監(jiān)測(cè)盡早發(fā)現(xiàn)，將藥物相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

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