三個(gè)廠家碳酸鋰片劑溶出度的比較

趙敏，馬亮英，蔣思思，馬桂芝 （新疆烏魯木齊

市精神衛(wèi)生中心藥劑科，新疆 烏魯木齊 830002；2新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830002；3.新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830002）

碳酸鋰片劑是治療躁狂癥的代表性藥物之一，由于鋰鹽的治療指數(shù)低，治療量和中毒量較接近，故對(duì)治療用量需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)［1］。溶出度是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶出介質(zhì)中溶出的速度和程度［2］。對(duì)于難溶性藥物來說，藥物的溶出過程將成為藥物吸收的限速過程。為保證藥物的生物利用度和臨床療效，對(duì)于難溶性藥物應(yīng)測(cè)定其溶出度。碳酸鋰片劑的主成分碳酸鋰微溶于水，其溶出行為受制劑因素影響較大。我院在采用碳酸鋰片劑進(jìn)行躁狂癥等的治療過程中發(fā)現(xiàn)不同廠家相同劑量的碳酸鋰片劑產(chǎn)生的療效具有較大的差異。

1 材料

ZRS—8G智能溶出儀（天津大學(xué)無線電廠），XS205電子天平（瑞士 Mettler Toledo），ZBS—6E智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）。甲基紅、溴甲酚綠、酚酞、無水碳酸鈉、鄰苯二甲酸氫鉀、鹽酸、氫氧化鈉、硫酸均為分析純。A廠碳酸鋰片劑（湖南A制藥廠，批號(hào)100306，規(guī)格0.25 g）；B廠碳酸鋰片劑（江蘇B制藥廠，批號(hào)20110504，規(guī)格0.25 g）；C廠碳酸鋰片劑（湖南C制藥廠，批號(hào)100404，規(guī)格0.25 g）。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測(cè)定［3－4］取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于碳酸鋰1 g）5份，分別加水50 mL，精密加硫酸滴定液（0.5 mol·L－1）50 mL，緩緩煮沸使二氧化碳除盡，冷卻，加酚酞指示液，用氫氧化鈉滴定液（1 mol·L－1）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1 mL硫酸滴定液（0.5 mol·L－1）相當(dāng)于36.95 mg的Li2CO3。按式（1）計(jì)算標(biāo)示量，含量測(cè)定結(jié)果見表1。

表1 各廠家碳酸鋰片劑含量測(cè)定結(jié)果（n＝5）Tab 1 The contents determination of lithium carbonate tablets from different manufacturers（n＝5）

從各廠家生產(chǎn)碳酸鋰片劑的含量測(cè)定結(jié)果來看，三廠家片劑標(biāo)示量的百分含量均在95.0%105.0%之間，均符合中國(guó)藥典2010年版二部碳酸鋰片劑項(xiàng)下的要求。

2.2 崩解時(shí)限的測(cè)定［4］取供試品6片，按中國(guó)藥典2010年版附錄ⅩA崩解時(shí)限檢查法測(cè)定，記錄其全部崩解通過篩網(wǎng)時(shí)間。崩解實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 各廠家碳酸鋰片劑崩解時(shí)間結(jié)果（n＝6）Tab 2 Results of disintegration test of lithium carbonate tablets from different manufacturers（n＝6）

2.3 溶出度測(cè)定［4］以900 mL純化水為介質(zhì)，加熱并保持在近于體溫（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速100 n·min－1。將碳酸鋰片放入轉(zhuǎn)籃中，定時(shí)（1，5，7，10，13，15，20，25，30 min）取樣品溶出液30 mL（同時(shí)補(bǔ)充同溫同體積純化水）。經(jīng)0.8μm微孔濾膜濾過，精密移取續(xù)濾液20 mL置于錐形瓶中，加甲基紅－溴甲酚綠指示劑5滴，用鹽酸滴定液（0.01 mol·L－1）滴定至溶液呈暗紫紅色。每1 mL鹽酸滴定液（0.01 mol·L－1）相當(dāng)于0.3695 mg的Li2CO3。計(jì)算碳酸鋰?yán)鄯e溶出百分率，以累計(jì)溶出百分率為Y軸，取樣時(shí)間點(diǎn)為X軸，繪制溶出曲線圖，結(jié)果見圖13。

圖1 A廠碳酸鋰片劑溶出結(jié)果Fig1 The dissolution curve of lithium carbonate tablets from manufacturer A

2.4 溶出數(shù)據(jù)處理

2.4.1 溶出參數(shù)比較［5］將計(jì)算所得的體外溶出數(shù)據(jù)，代入威布爾（Weibul1）概率分布函數(shù)表達(dá)式mln（t－τ）－lnt0，提取形態(tài)參數(shù) m，溶出50%和63%所需要的時(shí)間t50、td。以A廠碳酸鋰片劑為參比，采用SPSS13.0 Oneway Anova對(duì)溶出度參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果見表3。

2.4.2 溶出曲線比較［6］按式（2）計(jì)算參比制劑與試驗(yàn)制劑的相似因子f2，若參比制劑與試驗(yàn)制劑溶出曲線相似，則f2的值的范圍在50100，f2越大，2條曲線的相似性越高。

式中Rt與Tt分別代表參比制劑和受試制劑第t時(shí)間點(diǎn)的平均累積釋放度，n為取樣點(diǎn)數(shù)目。

表4 A廠碳酸鋰片同批內(nèi)不同片劑之間溶出曲線的比較結(jié)果Tab 4 Comparison of the dissolution curve between different tablets with the same batch of lithium carbonate tablets from manufacturer A

3 討論

3.1 關(guān)于片劑的崩解行為 從崩解時(shí)間來看，崩解快慢的順序依次為B片＞C片＞A片，但均滿足普通片劑有關(guān)崩解時(shí)限的要求。A廠碳酸鋰片劑（批號(hào)100306）在8 min內(nèi)全部崩解，崩解后呈細(xì)粒狀均勻分散于介質(zhì)中，利于溶出。B廠碳酸鋰片劑（批號(hào)20110504）在2 min內(nèi)迅速崩解成大小均勻的顆粒并在溶出杯底聚集。C廠碳酸鋰片劑（批號(hào)100404）在3 min內(nèi)崩解完全，崩解后顆粒大小不均，溶出杯中介質(zhì)渾濁。B廠與C廠片劑均能迅速崩解，但崩解后呈顆粒狀聚集。有可能是B廠與C廠采用外加法加入崩解劑，導(dǎo)致崩解迅速，但不利于難溶性碳酸鋰的后續(xù)溶出。

表5 B廠碳酸鋰片同批內(nèi)不同片劑之間溶出曲線的比較結(jié)果Tab 5 Comparison of the dissolution curve between different tablets with the same batch of lithium carbonate tablets from manufacturer B

表6 C廠碳酸鋰片同批內(nèi)不同片劑之間溶出曲線的比較結(jié)果Tab 6 Comparison of the dissolution curve between different tablets with the same batch of lithium carbonate tablets from manufacturer C

表7 不同廠家碳酸鋰片劑溶出曲線比較結(jié)果Tab 7 Comparison of the dissolution curves of lithium carbonate tablets from different manufacturers

圖4 不同廠家碳酸鋰片劑溶出曲線Fig 4 The dissolution curves of lithium carbonate tablets from different manufacturers

3.2 關(guān)于溶出曲線［7］

3.2.1 不同廠家片劑溶出參數(shù)的比較 以A廠碳酸鋰片劑為參比，采用SPSS13.0對(duì)威布爾函數(shù)所得的溶出度參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。結(jié)果表明B廠碳酸鋰片劑、C廠碳酸鋰片劑的m值與參比的m值相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而t50、td無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。在威布爾函數(shù)中，m為形狀參數(shù)，決定所擬合曲線的形狀。B廠碳酸鋰片劑、C廠碳酸鋰片劑的m值比較接近（二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05），說明二者溶出行為接近，而與A廠碳酸鋰片劑的溶出行為差別較大。B廠碳酸鋰片劑、C廠碳酸鋰片劑的t50、td與參比的t50、td相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），這可能是因?yàn)锽廠碳酸鋰片劑、C廠碳酸鋰片劑的批內(nèi)差異太大，掩蓋了不同產(chǎn)品之間的差異所致。

3.2.2 溶出曲線比較 不同廠家同批產(chǎn)品自身溶出行為相似度評(píng)價(jià)結(jié)果表明，A廠碳酸鋰片劑批內(nèi)溶出行為的相似度很高（f2均大于80），說明產(chǎn)品批內(nèi)溶出波動(dòng)很小，同批產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。B廠碳酸鋰片劑、C廠碳酸鋰片劑的批內(nèi)差異較大，甚至同批某些片劑的溶出行為相似度f2小于50，說明這兩個(gè)廠家產(chǎn)品的批內(nèi)差異很大，生產(chǎn)工藝參數(shù)與原輔料質(zhì)量控制有待改進(jìn)。不同廠家產(chǎn)品平均溶出行為比較結(jié)果表明B廠碳酸鋰片劑、C廠碳酸鋰片劑的溶出行為比較相似，但與A廠碳酸鋰片劑差別較大，這與前述m值的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果是一致的。

3.3 采用目前中國(guó)藥典規(guī)定使用的單點(diǎn)溶出度控制法對(duì)三廠家的碳酸鋰片劑進(jìn)行檢查，均符合規(guī)定，但無法反映不同廠家相同品種的某些體外溶出差異。因此對(duì)于劑量小、治療窗窄、不良反應(yīng)嚴(yán)重的固體制劑應(yīng)采用更為合理的溶出度控制方法以求實(shí)現(xiàn)溶出行為的完全可控，例如增加溶出度的取樣點(diǎn)和制訂出更為合理的控制標(biāo)準(zhǔn)。

某些不同廠家固體制劑有可能帶來療效的差異性，所以也提示藥房在為患者擺藥時(shí)，避免同時(shí)使用這些不同廠家的同名制劑。

［1］戎惠珍，鄧立蓮.碳酸鋰的藥理作用和臨床應(yīng)用［J］.江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1995，7（2）：47－48.

［2］崔福德.藥劑學(xué)［M］.6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：108.

［3］杭太俊.藥物分析［M］.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：471.

［4］中國(guó)藥典.一部［S］.2010：附錄ⅩA.

［5］金燕，吉翔，劉永瓊，等.維生素Eβ－環(huán)糊精包合物溶出度研究及 Weibull模型分析［J］.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2010，23（3）：344－347.

［6］劉建平，李高.生物藥劑學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)［M］.4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：61－62.

［7］潘柏良，李鵬.不同廠家鹽酸西替利嗪片的體外溶出度比較［J］.中國(guó)藥業(yè)，2010，19（7）：4－25.