抗血小板聚集新藥―替格瑞洛

王仙，朱慧娟，胡燕，徐傳新 （長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院／荊州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 荊州 434000）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）已成為威脅人類(lèi)健康的疾病。血小板受體拮抗藥作為抗血小板聚集藥，在ACS的治療過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。目前，主要使用的血小板受體拮抗藥為血小板細(xì)胞膜上ADP受體亞型P2Y12的阻斷劑―噻吩并吡啶類(lèi)藥物［1］。噻吩并吡啶類(lèi)藥物的典型代表―氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療是目前最常用的抗血小板治療藥［2］，對(duì)ACS患者的治療和預(yù)后產(chǎn)生了積極的作用。但是，氯吡格雷具有某些局限性：氯吡格雷發(fā)揮作用需要肝臟代謝酶―細(xì)胞色素P450酶的激活，因此，其起效慢，容易導(dǎo)致缺血危險(xiǎn)的增加；與血小板受體的結(jié)合不可逆，導(dǎo)致了撤藥以后血小板功能恢復(fù)的漸進(jìn)性，對(duì)于接受冠狀動(dòng)脈介入治療的患者產(chǎn)生不利影響；在個(gè)體間具有廣泛的可變性［3］，在某些患者中容易發(fā)生氯吡格雷抵抗。

替格瑞洛（ticagrelor），商品名為倍林達(dá)（Brilinta），是由英國(guó)阿斯利康公司研制開(kāi)發(fā)的一種新的治療急性冠脈綜合征的藥物，于2011年7月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。上市后，被眾多國(guó)際治療指南推薦用于ACS患者的治療，包括歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）指南和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）指南等。2012年11月，替格瑞洛又獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）頒發(fā)的進(jìn)口藥品許可證（IDL），獲準(zhǔn)在中國(guó)正式上市［4］。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

替格瑞洛的化學(xué)名稱(chēng)為：（1S，2S，3R，5S）－3－［7－［［（1R，2S）－2－（3，4－二氟苯基）環(huán)丙基］氨基］－5－丙硫基－3H－1，2，3－三唑基［4，5－d］嘧啶－3－基］－5－（2－羥乙氧基）－1，2－環(huán)戊烷二醇［5］，分子式為C23H28F2N6O4S，是新型環(huán)戊基三唑嘧啶類(lèi)口服抗血小板藥物。結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。替格瑞洛是選擇性P2Y12受體抑制劑，通過(guò)抑制新血凝塊的形成，幫助患者降低動(dòng)脈粥樣化血栓形成事件的發(fā)生［6］。

2 藥動(dòng)學(xué)

Teng等［7］證明替格瑞洛以及活性代謝產(chǎn)物 ARC124910XX的藥動(dòng)學(xué)具有線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特征。

2.1 吸收 替格瑞洛能夠迅速被吸收，中位達(dá)峰時(shí)間為1.5 h，其活性代謝產(chǎn)物AR－C124910XX也迅速在血漿出現(xiàn)，中位達(dá)峰時(shí)間為3.0h［5］。平均絕對(duì)生物利用度大約36%；高脂飲食對(duì)替格瑞洛的峰濃度（Cmax）無(wú)影響，但導(dǎo)致曲線(xiàn)下面積（AUC）增加21%；高脂飲食使主要代謝產(chǎn)物的Cmax降低22%，而AUC不變；替格瑞洛可或不與食物一起服用［8］。

2.2 分布 替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為88 L。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的人血漿蛋白結(jié)合率大于99%［8］。

2.3 代謝 LC－MS／MS分析發(fā)現(xiàn)了來(lái)自血漿、尿以及糞便中的共10種代謝產(chǎn)物，其中只有AR－C124910XX具有活性［5］。Zhou等［9］通過(guò)對(duì)重組細(xì)胞色素 P450酶存在的孵育情況下AR－C133913XX與AR－C124910XX形成的分析，發(fā)現(xiàn)在CYP3A4和CYP3A5孵育情況下觀(guān)察到了明顯ARC133913XX 與 AR－C124910XX 的 形 成。CYP3A4 和CYP3A5是導(dǎo)致替格瑞洛代謝產(chǎn)物AR－C133913XX與ARC124910XX形成的主要酶類(lèi)。所以，在替格瑞洛的服用過(guò)程中，應(yīng)避免使用強(qiáng)CYP3A抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、沙奎那韋等）以及強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑（利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平等）［8］。

2.4 排泄 放射活性分析證明糞便是替格瑞洛的主要排泄途徑；AR－C133913XX（M5）是尿中的主要代謝產(chǎn)物；排泄到尿中沒(méi)有轉(zhuǎn)化的替格瑞洛以及AR－C124910XX分別占總劑量的0.02%，0.04%，表明替格瑞洛及 AR－C124910XX 的腎臟清除并不重要，腎損傷對(duì)于替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的影響很小［5］。

3 藥效學(xué)

3.1 起效快、作用強(qiáng) Storey等［10］研究證明替格瑞洛對(duì)血小板聚集具有抑制作用。ONSET／OFFSET研究［11］證明：替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量）較氯吡格雷（600 mg負(fù)荷劑量）起效更快，大約在2 h左右血小板抑制的程度達(dá)到最高；在給藥后的24 h內(nèi)任何一個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，替格瑞洛所產(chǎn)生的血小板聚集抑制（IPA）的程度高于氯吡格雷（P＜0.0001）；在維持治療階段，替格瑞洛治療組（90 mg，bid）的IPA程度仍高于氯吡格雷組（75 mg，qd）（P＜0.0001）；而且472 h的IPA斜率分析表明替格瑞洛抗血小板聚集效應(yīng)消失快（%IPA－／h，－1.04 vs－0.48，P＜0.0001）；此研究證明替格瑞洛的抗血小板聚集作用更快、更強(qiáng)，而且在藥物停用后，藥物效應(yīng)終止也快。

3.2 個(gè)體差異小，對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)患者產(chǎn)生有效性Gurbel等［12］研究通過(guò)采用 LTA、VerifyNow P2Y12分析、VASP assay、GlycoproteinIIb－／IIIa以及P－選擇素表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)在氯吡格雷低反應(yīng)患者組，患者對(duì)于接受替格瑞洛治療發(fā)生反應(yīng)的比例高于繼續(xù)接受氯吡格雷治療的反應(yīng)比例（P＝0.005）；血小板聚集絕對(duì)程度改變大于30%以及大于50%患者的比例在接受替格瑞洛治療后增高（兩者均P＜0.05）；血小板的反應(yīng)性以及血小板反應(yīng)活性指數(shù)在患者接受替格瑞洛治療后降低；而且，低反應(yīng)者接受替格瑞洛治療后，GlycoproteinIIb／IIIa以及P－選擇素的表達(dá)水平也降低。

3.3 遠(yuǎn)期效果好 一項(xiàng)以來(lái)自43個(gè)國(guó)家862個(gè)中心的18624例患有ACS的患者為研究對(duì)象的多中心、雙盲、隨機(jī)研究［13］，比較了替格瑞洛［負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg，bid］與氯吡格雷［負(fù)荷劑量300600 mg，維持劑量75 mg，qd］的療效。主要復(fù)合終點(diǎn)事件為心血管死亡／心肌梗死／中風(fēng)。在隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，接受替格瑞洛與氯吡格雷治療的患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率分別為9.8%，11.7%；危險(xiǎn)比為0.84；95%可信區(qū)間為0.770.92；P＜0.001。次要終點(diǎn)事件的分層分析顯示，在兩組患者中，心肌梗死的發(fā)生率分別為替格瑞洛5.8%，氯吡格雷6.9%，P＝0.005；心血管死亡的發(fā)生率分別為替格瑞洛4.0%，氯吡格雷5.1%，P＝0.001；中風(fēng)發(fā)生率分別為替格瑞洛1.5%，氯吡格雷1.3%，P＝0.22。而在那些計(jì)劃實(shí)施侵入性治療的患者中，接受替格瑞洛與氯吡格雷治療的患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率分別為8.9%，10.6%，P＝0.003；在接受支架置入治療的患者中，確切的支架置入后血栓形成的發(fā)生率在替格瑞洛與氯吡格雷組分別為1.3%，1.9%，P＝0.003。替格瑞洛降低了主要終點(diǎn)事件以及幾項(xiàng)次要終點(diǎn)事件的發(fā)生率。

4 不良反應(yīng)

4.1 出血 Husted等［14］的有關(guān) AZD6140（替格瑞洛）在動(dòng)脈粥樣硬化患者中所進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)以及安全性的隨機(jī)、雙盲、雙啞研究發(fā)現(xiàn)出血是替格瑞洛最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，其發(fā)生在3個(gè)高劑量（100 mg，bid；200 mg，bid；400 mg，qd）組增加，但是這些出血除了1例為引起血紅蛋白降低的胃腸道出血外，其余為不嚴(yán)重的或者輕至中等的出血。PLATO試驗(yàn)［13］的研究結(jié)果顯示替格瑞洛組與氯吡格雷組在幾項(xiàng)主要安全性終點(diǎn)事件［主要出血（P＝0.43）、需要紅細(xì)胞輸注的出血（P＝0.96）、威脅生命或者致命性出血（P＝0.70）］的發(fā)生上沒(méi)有明顯的不同，但是伴隨著致死性顱內(nèi)出血的顯著增加（P＝0.02）；在次級(jí)安全性終點(diǎn)事件的比較中，替格瑞洛表現(xiàn)出與非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）相關(guān)的出血發(fā)生的增加（4.5%vs 3.8%，P＝0.03）。

4.2 呼吸困難 Storey等［15］的研究分析了123例接受阿司匹林治療的穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈性疾?。–AD）的患者在接受替格瑞洛［負(fù)荷劑量（180 mg），維持劑量（90 mg，bid）；n＝57］、氯吡格雷［負(fù)荷劑量（600 mg），維持劑量（75 mg，qd）；n＝54］以及安慰劑（n＝12）治療后的心肺功能的變化；給藥后替格瑞洛、氯吡格雷以及安慰劑組的呼吸困難發(fā)生率分別為38.6%，9.3%，8.3% （替格瑞洛vs氯吡格雷，P＜0.001）；替格瑞洛組22例發(fā)生呼吸困難，其中17例發(fā)生在治療后的1周內(nèi)，而氯吡格雷組5例發(fā)生呼吸困難中的4例患者，發(fā)生在治療后的1周后；替格瑞洛組有3例患者因?yàn)楹粑щy而終止治療，而氯吡格雷與安慰劑組沒(méi)有患者退出治療。但對(duì)所有治療組患者呼吸功能的監(jiān)測(cè)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)呼吸功能參數(shù)的明顯變化，而且也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)各治療組間區(qū)別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替格瑞洛組的許多呼吸困難的持續(xù)發(fā)作可以通過(guò)停用替格瑞洛而得到解決，這可以解釋伴隨替格瑞洛血漿濃度下降發(fā)生的呼吸困難可逆性。

4.3 緩慢型心律失常以及其他 Scirica等［16］的研究以心室間歇持續(xù)至少3 s為研究的主要安全終點(diǎn)；通過(guò)對(duì)2908例急性冠脈綜合征患者的心電圖分析，發(fā)現(xiàn)：在第1周檢測(cè)時(shí)，心室間歇≥3 s在接受替格瑞洛治療的患者中更常見(jiàn)［替格瑞洛（5.8%）vs氯吡格雷（3.6%）；P＝0.006］；在第1個(gè)月檢測(cè)時(shí)，心室間歇≥3 s在接受替格瑞洛治療的患者中，發(fā)生頻率減少，而且發(fā)生率在2個(gè)治療組之間相似（2.1%vs 1.7%，P＞0.05）；替格瑞洛組有更多的患者發(fā)生了至少1次緩慢心律失常 ［第1周：替格瑞洛（58.0%）vs氯吡格雷（52.1%），P＝0.04；第1個(gè)月：替格瑞洛（57.4%）vs氯吡格雷（50.3%），P＝0.002］；但是2組患者在平均心率上也沒(méi)有區(qū)別（P＞0.05）。替格瑞洛組心室間歇多發(fā)生在夜間，但大部分是無(wú)癥狀的、短暫的；患者并沒(méi)有表現(xiàn)出具有臨床癥狀的心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生。

在替格瑞洛與氯吡格雷的對(duì)比研究（PLATO試驗(yàn)）［13］中，還發(fā)現(xiàn)了伴隨替格瑞洛治療所出現(xiàn)的血清尿酸以及肌酐水平的增加等不良反應(yīng)，但是這些在隨訪(fǎng)結(jié)束后的1個(gè)月2組之間無(wú)差異性。

5 結(jié)語(yǔ)

替格瑞洛作為新型抗血小板聚集藥，是不需肝臟激活的活性藥物，作用起始快；而且其與血小板受體的結(jié)合可逆，這對(duì)于急性冠脈綜合征患者出血危險(xiǎn)性的降低十分有益；在對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)的患者中替格瑞洛具有有效性；在抗血栓治療過(guò)程中所伴隨的出血問(wèn)題上，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療并沒(méi)有發(fā)生大出血的增加，只是引起了某些非CABG相關(guān)出血以及致命顱內(nèi)出血的增加；盡管替格瑞洛治療還伴隨了其他不良反應(yīng)（包括呼吸困難、心室間歇以及血清尿酸以及肌酐水平的增加等）的發(fā)生，但是這些不良反應(yīng)的發(fā)生大部分是短暫的，患者可以耐受的，而且可以通過(guò)中斷治療而終止。顯然，替格瑞洛是一個(gè)非常有前景的藥物，具有良好的臨床有效性和合理的安全性，對(duì)ACS的抗血小板治療將產(chǎn)生很大的影響。2012年中國(guó)的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）指南已將替格瑞洛作為ACS患者抗血小板治療的推薦藥物。而且替格瑞洛已經(jīng)獲得了國(guó)家藥品進(jìn)口許可證。所以，替格瑞洛將對(duì)中國(guó)ACS患者產(chǎn)生影響。但是替格瑞洛的其他作用機(jī)制以及在同時(shí)具有某些疾病狀態(tài)（比如慢性阻塞性肺疾病、心臟傳導(dǎo)功能障礙等）的患者中的安全性還未確立，而且其費(fèi)用高，為此還需要對(duì)其進(jìn)行深入的研究，以?xún)?yōu)化抗血小板治療策略。

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