藥源性血小板減少癥機(jī)制研究進(jìn)展

楊九一，顧健 （．北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京00044；2．北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京009）

藥源性血小板減少癥是指藥物導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)低于正常范圍（＜100×109／L），而導(dǎo)致出血等癥狀的疾病。雖然許多藥品在說明書不良反應(yīng)項(xiàng)中表明可能發(fā)生血小板減少，但實(shí)際臨床的發(fā)生率，隨人群的不同、藥物的不同而各不相同。2004年美國和歐洲流行病學(xué)研究［1］報(bào)道成人藥源性免疫性血小板減少癥的年發(fā)生率僅為0．01‰，對(duì)于老年人和住院患者該發(fā)生率會(huì)更高。Kaufman［2］的多項(xiàng)病例對(duì)照研究表明奎尼?。鼘?、法莫替丁所致的血小板減少癥的發(fā)生率分別為0．026‰、0．003 9‰。使用普通肝素的發(fā)生率為1%～6．5%，而使用利奈唑胺的發(fā)生率高達(dá)30%。由于血小板減少癥的隱匿性和可逆性，許多情況只有出現(xiàn)明顯的臨床癥狀方被發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上血小板減少癥的發(fā)病率可能會(huì)更高。藥源性血小板減少癥在臨床上多較輕微，無明顯的臨床癥狀。僅有部分表現(xiàn)為皮膚淤斑、黏膜出血，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致消化道出血甚至顱內(nèi)出血，同時(shí)可能會(huì)伴有全身性癥狀，如發(fā)熱、寒顫、全身無力酸痛、惡心、嘔吐、關(guān)節(jié)痛等，如果血小板減少癥的發(fā)現(xiàn)或處理不及時(shí)將給患者帶來生命威脅。為了減少和防止用藥引起的嚴(yán)重血小板減少癥的發(fā)生，有必要對(duì)藥源性血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，本文將對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 藥源性免疫性血小板減少癥

原發(fā)性免疫性血小板減少癥的免疫發(fā)病機(jī)制，不僅有體液免疫參與而且有細(xì)胞免疫參與，不會(huì)單獨(dú)存在。而在藥源性血小板減少癥的免疫學(xué)機(jī)制的相關(guān)報(bào)道中，B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫為現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)并已有所研究的主要免疫機(jī)制，T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫機(jī)制尚未見相關(guān)報(bào)道。

1．1 抗原抗體免疫反應(yīng) 對(duì)于藥物導(dǎo)致的免疫性血小板減少癥，藥物以半抗原或抗原抗體免疫復(fù)合物的形式，或藥物及其代謝物直接刺激機(jī)體誘發(fā)自身免疫，產(chǎn)生體液免疫反應(yīng)的血小板或藥物相關(guān)性的抗體，通過抗原抗體的免疫反應(yīng)，使血小板直接或間接破損，從而導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生?？蓪?dǎo)致免疫性血小板減少癥的藥物有青霉素，頭孢菌素類等，產(chǎn)生的抗體多為IgG型，少部分為IgM 抗體［3－6］。

1．2 血小板減少癥免疫學(xué)分類 目前的研究認(rèn)為藥物導(dǎo)致的血小板減少癥免疫學(xué)機(jī)制根據(jù)抗原類型的不同可分為6種［4］：半抗原型，即藥物作為半抗原與細(xì)胞膜蛋白結(jié)合產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)，代表藥物為青霉素類和頭孢菌素類；藥物相關(guān)性抗體型，即可溶性藥物誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞膜蛋白相關(guān)性抗體，代表藥物為奎寧、一些抗菌藥物、非甾體抗炎藥和抗驚厥藥等；非班類血小板減少癥，代表藥物為替羅非班等，即非班類藥物與血小板表面糖蛋白GPⅡb／Ⅲa結(jié)合，引起構(gòu)象改變，可被機(jī)體中自然存在的抗體所識(shí)別，而引發(fā)免疫相關(guān)性血小板減少；藥物特異性抗體型，代表藥物為阿昔單抗，即藥物與自身抗體可以特異性識(shí)別，抗體的Fab段可以和血小板表面糖蛋白GPⅢa特異性識(shí)別，從而形成藥物抗體血小板免疫反應(yīng)體系；自身抗體型，體內(nèi)的藥物誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生自身反應(yīng)性抗血小板抗體，代表藥物為金鹽類藥物、左旋多巴、普魯卡因胺；免疫復(fù)合物型，即藥物與血小板因子4（PF4）結(jié)合后，被自身抗體所識(shí)別，然后藥物－PF4－抗體通過血小板表面的Fc受體與血小板相結(jié)合而誘發(fā)后續(xù)的免疫反應(yīng)，代表藥物為肝素［4］。

1．3 相關(guān)藥物的研究

1．3．1 奎寧和奎尼丁 奎寧和奎尼丁在體內(nèi)會(huì)誘導(dǎo)血小板相關(guān)性抗體，該抗體特異性識(shí)別血小板表面糖蛋白GP。Visentin［7］在對(duì)13位對(duì)奎寧和奎尼丁敏感的患者的血清研究中，利用免疫吸附法發(fā)現(xiàn)了患者血清中有兩類抗體，一類為識(shí)別GPIb／lX的IgG抗體，一類則為識(shí)別GPⅡb／Ⅲa的IgG抗體。體內(nèi)產(chǎn)生的藥物依賴性抗體（drug－dependent antibodies DDAb）會(huì)與血小板表面糖蛋白的不同表位相結(jié)合，Gian等的研究認(rèn)為奎寧和奎尼丁分子中有喹啉和奎寧環(huán)，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)具有親脂性，可在血小板表面GPⅢa中糜蛋白酶拮抗部分的疏水口袋中結(jié)合和聚集，然后構(gòu)象發(fā)生改變，產(chǎn)生新的抗原性，使抗體與藥物－血小板復(fù)合物的結(jié)合更加緊密，使藥物不易與血小板分離。

Bougie等［8］采用了ELISA，MACE，流式細(xì)胞術(shù)和Western blot分析技術(shù)，進(jìn)行了奎寧導(dǎo)致血小板減少機(jī)制的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了兩種類型的抗體，一類是藥物依賴性抗體，這類抗體具有血小板反應(yīng)性，能特異識(shí)別血小板表面糖蛋白GPⅡb／Ⅲa或GPIb／lX，抗體的誘導(dǎo)以藥物可溶形式來進(jìn)行，一類是藥物特異性抗體，其能特異性識(shí)別Qn－HAS（奎寧－人血清白蛋白混合物），且可被可溶性的奎寧所拮抗，并發(fā)現(xiàn)這類抗體對(duì)游離藥物有高親和力，但對(duì)血小板表面抗原缺少識(shí)別位點(diǎn)，因此認(rèn)為機(jī)體所誘發(fā)的體液免疫主要是由可溶性奎寧－藥物依賴性抗體（血小板反應(yīng)性抗體）－血小板表面糖蛋白GPⅡb／Ⅲa或GPIb／lX的復(fù)合物共同參與。

Perdomo等［9］認(rèn)為在藥物依賴性的GPIb／IX抗體IgG也能抑制巨核細(xì)胞和前血小板的形成，可能對(duì)巨核細(xì)胞的DNA、形態(tài)以及細(xì)胞大小等產(chǎn)生一些不易測(cè)量的變化，而且借助共聚焦顯微鏡，證實(shí)到抗體同巨核細(xì)胞的接觸結(jié)合，但抗體對(duì)巨核細(xì)胞的分子生物學(xué)機(jī)制方面的影響尚不明確。

1．3．2 血小板糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑（glycoproteinⅡb／Ⅲa receptor antagonist，GPRA） 血小板糖蛋白 GPⅡb／Ⅲa受體是血栓形成的最后途經(jīng)，GPRA可以通過阻止纖維蛋白原和血小板糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受體結(jié)合，抑制血小板的交聯(lián)和聚集，從而預(yù)防血栓的形成，目前被越來越多的應(yīng)用于急性冠脈綜合征的藥物治療和冠狀動(dòng)脈介人手術(shù)治療，其中出血和血小板減少是該類藥物的主要不良反應(yīng)［10］。

目前臨床應(yīng)用的GPRA類藥物主要有3種，即替羅非班（tirofiban），依替巴肽（etifibatide）和阿昔單抗（abciximab），隨著這類藥物在臨床的使用，也有越來越多GPRA相關(guān)性的血小板減少癥的報(bào)道。

對(duì)于導(dǎo)致的血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，但多數(shù)學(xué)者傾向于免疫反應(yīng)介導(dǎo)學(xué)說［10］。Bougie等［11］運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)和ELISA研究了9例由于GPRA導(dǎo)致的血小板減少癥患者的血清，發(fā)現(xiàn)血清中有高滴度的IgG抗體。該抗體可與GPRA藥物同血小板糖蛋白GPⅡb／Ⅲa形成的復(fù)合物發(fā)生特異性反應(yīng)，該研究還認(rèn)為機(jī)體產(chǎn)生的藥物依賴性抗體有鼠單克隆抗體的人源類似物結(jié)構(gòu)，能特異性識(shí)別反應(yīng)位點(diǎn)LIBS。George等［12］也在其文章中指出，GPRA相關(guān)性抗體是通過其Fab段來識(shí)別已經(jīng)與血小板抗原表位相結(jié)合的藥物，雖然原因未清楚，但是血小板是該類抗體的靶細(xì)胞，而不是中性粒細(xì)胞或者紅細(xì)胞已得到證實(shí)。

1．3．3 萬古霉素 萬古霉素是廣泛應(yīng)用于臨床的糖肽類的抗生素，主要對(duì)耐甲氧西林的G＋菌有效。臨床應(yīng)用可能導(dǎo)致血小板減少癥。雖然萬古霉素導(dǎo)致的血小板減少癥的發(fā)病率并不高，但一旦發(fā)生可能導(dǎo)致致死性出血，因此引起臨床的關(guān)注。目前國內(nèi)外研究者認(rèn)為萬古霉素導(dǎo)致的血小板減少癥也是由于免疫機(jī)制來介導(dǎo)的［13］。

1990年Christie等［14］對(duì)萬古霉素引發(fā)的血小板減少癥進(jìn)行了相關(guān)研究，用ELISA發(fā)現(xiàn)了在患者體內(nèi)存在特異性識(shí)別血小板糖蛋白GPⅡb／Ⅲa的萬古霉素依賴性IgG抗體。并首次證明了該抗體也能誘導(dǎo)血小板減少癥的萬古霉素依賴性血小板激活抗體的存在，為以后進(jìn)一步研究其機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。在Christie等的基礎(chǔ)上，von Drygalski等［15］繼續(xù)進(jìn)行了更大樣本的研究，并運(yùn)用了經(jīng)典的藥物依賴性抗體的特異檢測(cè)方法即流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)到了萬古霉素依賴的血小板反應(yīng)性抗體，除了發(fā)現(xiàn)了IgG抗體還發(fā)現(xiàn)了IgM抗體，從以上的研究成果可知，萬古霉素導(dǎo)致血小板減少癥的免疫性機(jī)制是由萬古霉素刺激機(jī)體而產(chǎn)生的特異性的萬古霉素依賴性抗血小板抗體，該抗體與相應(yīng)抗原血小板膜上的GPⅡb和（或）GPⅢa結(jié)合成免疫復(fù)合物，從而引起血小板結(jié)構(gòu)的破壞和功能的喪失，進(jìn)一步引起血小板計(jì)數(shù)的降低和血液系統(tǒng)的凝血功能障礙，但仍然還有許多分子學(xué)機(jī)制尚等待研究［13］。

1．3．4 利奈唑胺 相比萬古霉素，利奈唑胺引發(fā)的血小板減少癥更為常見。利奈唑胺是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的新型嗯唑烷酮類抗菌藥，主要用于治療多重耐藥的革蘭陽性球菌感染，特別是對(duì)萬古霉素耐藥的腸球菌，對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌和多重耐藥的肺炎球菌或表皮葡萄球菌引起的感染［16］。利奈唑胺的主要不良反應(yīng)就是骨髓抑制，表現(xiàn)為全血細(xì)胞的下降，血小板減少最受關(guān)注，對(duì)于其機(jī)制雖不明確，卻有兩種推論，一種是直接骨髓抑制作用，另一種則由于發(fā)生血小板減少的患者巨核細(xì)胞仍為正常，且輸注免疫球蛋白可緩解血小板數(shù)的下降，認(rèn)為是免疫介導(dǎo)而非骨髓抑制。

Takahashi等［17］在利奈唑胺誘發(fā)的血小板減少癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究中最終確定了5個(gè)危險(xiǎn)因素，即使用利奈唑胺長于14天，肌酐清除率小于50 mL·min－1，有慢性肝功能不全，患有呼吸道感染，給藥途徑為胃腸外給藥即非口服給藥。這些危險(xiǎn)因素都會(huì)影響利奈唑胺誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生率，因此當(dāng)患者面臨以上幾種危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)該根據(jù)患者實(shí)際情況，調(diào)整利奈唑胺的使用劑量，對(duì)于腎功能不全的患者更要注意劑量調(diào)整。Hiraki等［18］研究利奈唑胺血藥濃度同血小板計(jì)數(shù)的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者體內(nèi)利奈唑胺血藥濃度高于22．1μg·mL－1時(shí)，血小板計(jì)數(shù)會(huì)有明顯的下降。

對(duì)于利奈唑胺導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制，Bernstein等［19］對(duì)此進(jìn)行了研究，雖然沒有明確的闡明相關(guān)作用機(jī)制，但不良反應(yīng)發(fā)生期間組織病理學(xué)的結(jié)果顯示患者巨核系大致正常，不論數(shù)目還是形態(tài)，巨核細(xì)胞并未發(fā)生明顯改變，這一結(jié)果支持了利奈唑胺導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制是免疫相關(guān)而非骨髓抑制，并且研究中通過靜脈注射免疫球蛋白減慢了血小板的下降速度，更加支持了免疫機(jī)制的推斷。

對(duì)于使用利奈唑胺出現(xiàn)血象指標(biāo)下降的患者，停藥后1～3周指標(biāo)可上升并回復(fù)到治療前水平，對(duì)于使用利奈唑胺的患者應(yīng)每周進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢查，尤其是那些用藥超過2周的患者。

1．3．5 阿那格雷 不同于其他藥物導(dǎo)致的血小板減少癥，阿那格雷的藥理作用主要用于血小板增多癥，所以導(dǎo)致血小板減少并不是阿那格雷的藥物不良反應(yīng)。

Mazur等［20］指出阿那格雷作用于巨核細(xì)胞的成熟期，使成熟的巨核細(xì)胞左移，染色體數(shù)目減少和巨核細(xì)胞的直徑變短，從而使血小板的產(chǎn)生減少，但具體機(jī)制尚不明確。Lane等［21］進(jìn)一步在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)阿那格雷生物代謝物鹽進(jìn)行了研究，認(rèn)為對(duì)巨噬細(xì)胞的作用與磷酸二酯酶的活性，cAMP的含量，PKA的激活等一系列過程和通路相關(guān)，選擇性抑制巨核細(xì)胞的成熟和轉(zhuǎn)移，在不影響血小板聚集的前提下降低血小板的數(shù)量，具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。

1．3．6 抗抑郁藥 對(duì)于抗抑郁藥物的血小板減少癥很少有文獻(xiàn)報(bào)道，Andersohn等［22］則發(fā)現(xiàn)一例SSRIs類藥物西酞普蘭導(dǎo)致的血小板減少，但具體機(jī)制不明，而Liu等［23］在對(duì)另一種抗抑郁藥物米氮平的研究中認(rèn)為米氮平造成的血小板減少癥是由免疫機(jī)制介導(dǎo)的，米氮平是全球第一個(gè)對(duì)去甲腎上腺素和5－羥色胺具有雙重抑制作用的抗抑郁藥物，在Liu的研究中使用Cr14標(biāo)記的血小板細(xì)胞溶解技術(shù)，MAIPA技術(shù)，流式細(xì)胞術(shù)和免疫沉淀反應(yīng)在患者血清中發(fā)現(xiàn)了能同GPIIb／IIIa復(fù)合物特異性結(jié)合的抗體，這也是第一例證據(jù)充分的對(duì)米氮平血小板減少癥的免疫學(xué)機(jī)制研究的報(bào)道。

1．3．7 肝素 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥即 HIT（heparin－induced thrombocytopenia），根據(jù) Davenport［24］和 Ahmed［25］的研究，得到HIT是由于肝素－血小板因子4－IgG抗體三者形成的免疫復(fù)合物介導(dǎo)的，當(dāng)游離的肝素與血小板相關(guān)因子4即PF4（platelet factor 4）相結(jié)合后，可發(fā)生構(gòu)象改變，并具有免疫性，和體內(nèi)的IgG抗體結(jié)合形成“肝素－血小板因子4－IgG抗體”免疫復(fù)合物，Andrew Davenport還指出抗體只能是IgG，因?yàn)橹挥蠭gG的Fc段才能與血小板FcγIIa受體結(jié)合。該免疫復(fù)合物通過FcγⅡa受體和血小板結(jié)合后，會(huì)激活血小板，使血小板釋放出更多的游離型PF4和血小板微粒，使血小板的消耗增多，導(dǎo)致了血小板減少。肝素－PF4相關(guān)的抗體可以通過ELISA進(jìn)行檢測(cè)，敏感性達(dá)80%～100%，但是特異性較低［24］。

1．3．8 其他藥物 對(duì)于其他可以導(dǎo)致血小板減少癥的藥物也有一些零星的報(bào)道，例如H2受體拮抗劑雷尼替?。?6］，化療藥物鹽酸吉西他濱［27］，非甾體抗炎藥雙氯芬酸［28］，治療CML（慢性髓性白血?。┑囊榴R替尼［29］和頭孢類抗菌藥頭孢西?。?0］等，除伊馬替尼導(dǎo)致的血小板減少癥可能與機(jī)體內(nèi)的血小板源生長因子和血小板源生長因子受體PDGF／PDGFR和PI3－K／Akt通路相關(guān)，影響了血小板生成障礙和巨核細(xì)胞凋亡等以外，其余的藥物相關(guān)性血小板減少的機(jī)制尚不十分明確，或者都被認(rèn)為同免疫機(jī)制具有相關(guān)性，即藥物誘發(fā)體內(nèi)的血小板自身反應(yīng)性抗體，與血小板表面自身抗原即糖蛋白GPⅡb／Ⅲa或GPIb／lX結(jié)合，導(dǎo)致體內(nèi)免疫反應(yīng)，直接或間接導(dǎo)致了血小板的破壞或生成減少，從而造成藥物相關(guān)性的血小板減少癥。更有一些藥物如利尿劑、疫苗、中藥制劑、抗癲癇藥、降糖藥、雌激素等相關(guān)藥物也可能會(huì)導(dǎo)致DITP［6］，機(jī)制均尚不明確，因此對(duì)于DITP的免疫學(xué)機(jī)制或分子生物學(xué)作用機(jī)制仍然需要進(jìn)一步的探討和研究。

2 其他相關(guān)機(jī)制

2．1 非免疫性血小板破壞增加導(dǎo)致血小板減少 非免疫性血小板減少癥是指這些藥物對(duì)血小板有直接破壞作用，機(jī)制尚不明確。劉雯靜等［6］認(rèn)為臨床上用于中和肝素的硫酸魚精蛋白在使用過程中可能會(huì)同肝素形成復(fù)合物，直接破壞循環(huán)中的血小板導(dǎo)致血小板的減少。方強(qiáng)等［31］在探討低劑量魚精蛋白拮抗肝素圍體外循環(huán)期血漿肝素濃度變化的規(guī)律及其與術(shù)后凝血功能損害的關(guān)系中，采用發(fā)光底物法測(cè)得25例風(fēng)濕性心臟瓣膜病、瓣膜置換術(shù)病人低劑量魚精蛋白拮抗肝素圍體外循環(huán)（CPB）期血漿肝素濃度，并同時(shí)測(cè)定凝血功能指標(biāo)，認(rèn)為低劑量魚精蛋白拮抗肝素（0．8 mg︰100 U）即可有效的中和血中肝素，相反過量的魚精蛋白可進(jìn)一步損害凝血功能，Griffin等［32］在研究肝素和魚精蛋白對(duì)血小板功能的影響過程中，也認(rèn)為硫酸魚精蛋白對(duì)肝素的拮抗是在一個(gè)比較窄的濃度范圍內(nèi)，這可能與魚精蛋白直接抗血小板的效應(yīng)有關(guān)。

2．2 骨髓抑制性血小板減少 骨髓抑制性血小板減少癥多見于一些抗腫瘤藥物和抗菌藥物。對(duì)于抗腫瘤藥物和免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等），這類藥物會(huì)引起造血功能障礙，從而導(dǎo)致血小板和全血細(xì)胞的減少，其骨髓抑制作用通常與藥物劑量相關(guān)［4，6］。

抗菌藥物最常見于氯霉素和磺胺類藥物，如氯霉素作用于細(xì)菌70s核糖體的50s亞基，抑制轉(zhuǎn)肽酶，肽鏈的增長受阻，從而阻止細(xì)菌 的合成，不良反應(yīng)主要為抑制骨髓造血功能，可分為可逆的血細(xì)胞減少（劑量相關(guān)）和不可逆的再生障礙性貧血（無劑量相關(guān)），這可能與氯霉素抑制骨髓造血細(xì)胞內(nèi)線粒體中的與細(xì)菌相同的70s核蛋白體有關(guān)，使骨髓中鐵絡(luò)合酶活性下降，不能利用鐵所致［33］。

3 結(jié)語

藥物導(dǎo)致的血小板減少癥是臨床上較為常見的不良反應(yīng)，其機(jī)制尚不明確，大部分學(xué)者傾向于抗原抗體介導(dǎo)的體液免疫機(jī)制，但對(duì)于免疫機(jī)制的研究現(xiàn)僅局限于證明相關(guān)抗原抗體的存在。

藥物導(dǎo)致的血小板減少相關(guān)不良反應(yīng)與患者生命健康密切相關(guān)，但在臨床容易被忽略。所以在應(yīng)用相關(guān)藥物時(shí)，應(yīng)注意對(duì)血象特別是血小板的監(jiān)測(cè)，關(guān)注用藥不良反應(yīng)、禁忌證和用法用量，一旦出現(xiàn)疑似DITP，立即停用相關(guān)可疑藥物，并進(jìn)行對(duì)癥治療。DITP的機(jī)制尚不十分明確，仍需進(jìn)一步的研究，以利于防范臨床用藥中的不良反應(yīng)。

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