中西醫(yī)結(jié)合治療血栓閉塞性脈管炎療效及相關(guān)指標(biāo)的研究

吳效普，薛景勇

(菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校，山東菏澤274000；牡丹人民醫(yī)院山東菏澤274015)

中西醫(yī)結(jié)合治療血栓閉塞性脈管炎療效及相關(guān)指標(biāo)的研究

吳效普，薛景勇

(菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校，山東菏澤274000；牡丹人民醫(yī)院山東菏澤274015)

目的探討中西醫(yī)結(jié)合治療血栓閉塞性脈管炎的療效及對(duì)血液黏稠度、雌激素、血栓素B2、6-酮-前列腺素變化的影響。方法血栓閉塞性脈管炎患者118例分為兩組，對(duì)照組35例，治療組83例；血清免疫球蛋白和血清補(bǔ)體C3、C4測定采用免疫比濁法測定；血流變學(xué)檢測采用KD-N6A自動(dòng)沖洗旋轉(zhuǎn)式血流變測試儀測定；雌二醇、血栓素B2、6-酮-前列腺素采用放射免疫法測定；治療前和治療后3個(gè)月各測一次。治療西藥部分是654-2、復(fù)方丹參片、刺五加、復(fù)方蘆丁和左旋咪唑等。中藥隔日一劑，療程3個(gè)月。所獲數(shù)據(jù)采用方差分析和t檢驗(yàn)。結(jié)果1）對(duì)照組治療前后比較IgG的含量(P＜0.05)，IgM、IgA的含量比較無顯著性差異(P＞0.05)，常規(guī)治療能增加患者血清補(bǔ)體C3的含量(P＜0.01)，血清IgM、IgA、C4的含量無明顯影響(P＞0.05)。治療組治療前后IgA含量比較P＞0.05；血清IgM、IgG、C3、C4的含量有顯著性差異(P＜0.05～0.01)。兩組治療后IgA含量比較P＞0.05；血清IgM、IgG、C3、C4的含量有顯著性差異(P＜0.05～0.01)。2）兩組治療3個(gè)月后全血黏度（低切）、全血黏度（高切）、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原測定(P＜0.05～0.01)，有顯著性差異。治療組更明顯一些?；窘咏】祵?duì)照組。3）對(duì)照組治療前后E2、TXB2、6-K-PGF1α比較，P均＞0.05,無顯著性差異。治療組治療前后雌激素、血栓素B2、6-酮-前列腺素比較，P均＜0.01，有顯著性差異。治療組與對(duì)照組治療后雌激素、血栓素B2、6-酮-前列腺素比較，P均＜0.01，有顯著性差異。4）對(duì)照組治愈8例，占22.86%；截肢者17例，占48.57%；兩年內(nèi)因吸煙再發(fā)或加重10例，占28.57%。治療組治愈82例，占98.79%；無截肢者；兩年內(nèi)因吸煙再發(fā)2例，占2.41%。結(jié)論中西醫(yī)結(jié)合治療血栓閉塞性脈管炎對(duì)血液黏稠度、雌激素、血栓素B2、6-酮-前列腺素變化的影響較大，基本使其恢復(fù)正常。治愈率高，費(fèi)用低廉，避免截肢。

血栓閉塞性脈管炎/治療；中西醫(yī)結(jié)合療法；免疫功能調(diào)節(jié)；血液黏稠度；雌激素；血栓素B2；6-酮-前列腺素

血栓閉塞性脈管炎(Thromboangiitis Obliterans，TAO)是大多發(fā)生于男性（男女比例為56：1），以侵犯四肢血管為主的全身性、非化膿性動(dòng)脈炎性疾病，以下肢多見。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，與發(fā)病有關(guān)的誘因較多[1]，為此我們對(duì)血栓閉塞性脈管炎患者采用西醫(yī)結(jié)合治療，觀察治療前后血液中多項(xiàng)指標(biāo)的變化情況。探討血栓閉塞性脈管炎的發(fā)病機(jī)制及理想的治療方案，為臨床治療血栓閉塞性脈管炎提供一些新的依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1995年全國第4屆中西醫(yī)結(jié)合治療周圍血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《周圍血管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)》。1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病早期表現(xiàn)為肢體缺血，如麻木、怕冷、間歇性跛行，逐漸出現(xiàn)營養(yǎng)障礙，疼痛明顯加重，晝輕夜重，多晚九時(shí)始加重，早五點(diǎn)始減輕，甚至出現(xiàn)局部潰瘍或壞疽。常累及下肢，上肢少見；40%～60%患者初起時(shí)有游走性血栓性淺靜脈病史或體征；經(jīng)血管彩色多普勒檢查證明肢體動(dòng)脈閉塞、狹窄的位置多在腘動(dòng)脈及其遠(yuǎn)端動(dòng)脈（常累及中小動(dòng)脈）；有吸煙史、受寒史或外傷史；排除肢體動(dòng)脈硬化閉塞癥、糖尿病足壞疽、大動(dòng)脈炎、肢體動(dòng)脈栓塞、雷諾病、外傷性動(dòng)脈閉塞、結(jié)締組織疾病性血管病、變應(yīng)性血管炎等。疾病程度上分為一～三期，第三期又分為Ⅰ～Ⅲ級(jí)。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：患趾（指）酸脹疼痛較劇烈，喜涼怕熱，步履沉重乏力，活動(dòng)艱難。患趾（指）膚色由蒼白轉(zhuǎn)為暗紅，下垂時(shí)更甚，抬高則見蒼白，甚至局部皮色紫暗，腫脹，漸變紫黑，浸潤蔓延，潰破腐爛，氣穢，創(chuàng)面肉色不鮮，甚則五趾皆患，波及足背甚至足踝，或伴有發(fā)熱等癥。小腿可有結(jié)節(jié)或硬索，疼痛持續(xù)加重，徹夜不能入寐；脈弦或澀；趺陽脈消失；舌質(zhì)暗紅或有瘀斑，舌苔厚膩，脈弦滑或細(xì)澀，出現(xiàn)該癥候者，辨證屬于濕熱瘀阻型[1]。

1.2一般資料選取1999年1月—2012年1月，收治的確診血栓閉塞性脈管炎患者118例。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組83例中，男81例，女2例；年齡18～92歲，平均43.6歲；病程0.5～10年，平均3.8年。對(duì)照組35例中，男34例，女1例；年齡22～91歲，平均42.3歲；病程0.6～11.5年，平均3.6年。兩組患者在性別、年齡、病程方面比較無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.3測定方法1）血清免疫球蛋白和血清補(bǔ)體C3、C4測定：采用免疫比濁法測定，儀器為日立7060全自動(dòng)生化分析儀，血清免疫球蛋白試劑盒購于德國寶靈曼公司。血清補(bǔ)體C3、C4試劑盒購于西班牙SPINREACT公司。2）血流變學(xué)檢測采用KD-N6A自動(dòng)沖洗旋轉(zhuǎn)式血流變測試儀，北京普利生精密儀器研究中心制造。3）雌二醇（E2）、血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素(6-K-PGF1aà)采用放射免疫法測定，儀器為日立7060全自動(dòng)生化分析儀，血清免疫球蛋白試劑盒購于德國寶靈曼公司。血清補(bǔ)體C3、C4試劑盒購于西班牙SPINREACT公司。2）血流變學(xué)檢測采用KD-N6A自動(dòng)沖洗旋轉(zhuǎn)式血流變測試儀，北京普利生精密儀器研究中心制造。3）雌二醇（E2）、血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素(6-K-PGF1aà)采用放射免疫法測定，試劑由北京北方生物技術(shù)研究所提供，抗凝劑的使用由試劑盒提供。儀器用中國西安的XH-6020r-免疫計(jì)數(shù)器。

1.4治療方法對(duì)照組患者有潰瘍的均統(tǒng)一予以外治法處理。均常規(guī)擴(kuò)管、抗凝、祛聚、營養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞治療。治療組中西醫(yī)結(jié)合治療：西藥部分654-2、復(fù)方丹參片、刺五加、維生素E、復(fù)方蘆丁和左旋咪唑等。中藥部分：丹參、當(dāng)歸、赤芍、川芎、牛膝、桃仁、紅花、土鱉蟲、地龍、何首烏、莪術(shù)、白術(shù)、金銀花、蒲公英、紫花地丁、連翹、血竭、雞血藤、五加皮、五味子、白花蛇舌草、絞股藍(lán)、甘草等，隔日一劑。三個(gè)月一療程。

1.5觀察指標(biāo)血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM；血清補(bǔ)體C3、C4；血流變學(xué)；雌二醇（E2）、血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素(6-K-PGF1a)治療前后均各測一次。安全性觀察，治療前后肝、腎功能。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所獲數(shù)據(jù)采用方差分析、t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1療效標(biāo)準(zhǔn)參照1995年全國第4屆中西醫(yī)結(jié)合治療周圍血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《周圍血管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)》。

2.2兩組治療前后體液免疫功能比較兩組患者分別于治療前和治療3個(gè)月后作IgA、IgG、IgG和c3、c4含量測定。治療前兩組患者的IgA、IgG、IgM和C3、C4無明顯差異(P＞0.05)。對(duì)照組治療前后比較IgG的含量(P＜0.05)，IgM、IgA的含量比較無顯著性差異(P＞0.05)，常規(guī)治療能增加患者血清補(bǔ)體C3的含量(P＜0.01)，血清IgM、IgA、C4的含量無明顯影響(P＞0.05)。治療組治療前后IgA含量比較P＞0.05；血清IgM、IgG、C3、C4的含量有顯著性差異(P＜0.05～0.01)。治療組與對(duì)照組治療后IgA含量比較P＞0.05；血清IgM、IgG、C3、C4的含量有顯著性差異(P＜0.05～0.01)。結(jié)果見表1。

表1 兩組治療前后體液免疫功能的比較（±s,g/L）

表1 兩組治療前后體液免疫功能的比較（±s,g/L）

注：治療前后自身比較*P＜0.05;治療前后自身比較**P＜0.01;治療后組間比較#P＜0.01。

組別n IgA IgG IgM C3 C4治療組治療前83 3.9±0.85 17.4±4.4 2.3±0.32 0.41±0.13 0.19±0.05治療后83 3.7±0.72 14.3±3.2**#2.3±0.29*0.56±0.18*0.26±0.07*對(duì)照組治療前35 3.9±0.36 17.6±4.6 2.1±0.29 0.42±0.14 0.21±0.08治療后35 3.8±0.78 15.8±3.7*2.0±0.28*0.53±0.24**0.21±0.06*

2.3血流變學(xué)檢測比較兩組患者分別于治療前和治療3個(gè)月后作全血黏度（低切）、全血黏度（高切）、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原測定。治療前兩組患者全血黏度（低切）、全血黏度（高切）、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原測定無明顯差異(P＞0.05)。兩組治療3個(gè)月后全血黏度（低切）、全血黏度（高切）、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原測定(P＜0.05～0.01)，有顯著性差異。治療組更明顯一些。基本接近健康對(duì)照組（見表2）。

2.4 E2、TXB2、6-K-PGF1α檢測比較兩組患者分別于治療前和治療3個(gè)月后作E2、TXB2、6-KPGF1α測定。對(duì)照組治療前后E2、TXB2、6-KPGF1α比較，P均＞0.05，無顯著性差異。治療組治療前后E2、TXB2、6-K-PGF1α比較，P均＜0.01，有顯著性差異。兩組治療后E2、TXB2、6-K-PGF1α比較，P均＜0.01，有顯著性差異（見表3）。

表2 兩組治療前后血液黏度變化比較（±s）

表2 兩組治療前后血液黏度變化比較（±s）

注：治療前后自身比較*P＜0.05;治療前后自身比較**P＜0.01;治療后組間比較#P＜0.01。

組別n全血黏度（低切）全血黏度（高切）血漿黏度紅細(xì)胞壓積纖維蛋白原（g/L）治療組治療前83 14.91±2.32 7.88±1.17 2.31±0.33 0.52±0.04 3.27±0.68治療后83 9.21±1.28*#4.55±0.26*#1.32±0.27**#0.48±0.03**2.47±0.52**#對(duì)照組治療前35 14.89±2.41 7.67±1.14 2.28±0.48 0.52±0.04 3.34±0.82治療后35 10.27±2.43*6.44±2.18*2.19±0.66*0.51±0.05**3.02±0.69健康對(duì)照組50 8.98±1.38 4.17±044 1.37±0.26 0.45±0.05 2.82±0.53

表3 兩組治療前后雌激素、血栓素B2、6-酮-前列腺素變化比較（±s）

表3 兩組治療前后雌激素、血栓素B2、6-酮-前列腺素變化比較（±s）

注：治療前后自身比較*P＜0.05;治療前后自身比較**P＜0.01;治療后組間比較#P＜0.01。

組別n E2TXB2 6-K-PGF1治療組治療前83 72±24 254.61±81.35 14.68±0.57治療后83 16±6*152.38±51.46*21.69±5.42*對(duì)照組治療前35 71±22 253.72±82.29 14.91±4.29治療后35 68±28 241.92±78.51 16.17±5.23健康對(duì)照組50 15±7 143.89±46.98 23.46±7.87

2.5安全性觀察兩組治療前后均未發(fā)現(xiàn)過敏等反應(yīng)，肝腎功能無明顯影響。

2.6療效對(duì)照組35例，有效35例，占100%；治愈8例，占22.86%；截肢者17例，占48.57%；兩年內(nèi)因吸煙再發(fā)或加重10例，占28.57%。治療組83例，有效83例，占100%；治愈82例，占98.79%；無截肢者；兩年內(nèi)因吸煙再發(fā)2例，占2.41%，兩組比較P＜0.01，有顯著性差異。

3討論

血栓閉塞性脈管炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜而且目前尚不清楚,已知相關(guān)因素有20余種。研究表明血栓閉塞性脈管炎的發(fā)生與細(xì)胞免疫功能降低，體液免疫功能增強(qiáng)有關(guān)，與血液黏稠度、雌激素、血栓素B2、6-酮-前列腺素異常有關(guān)[2-5]。

兩組治療前后血液黏稠度均有變化，但是對(duì)照組全血黏度（低切）、全血黏度（高切）、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積變化較明顯，P＜0.05或P＜0.01;而纖維蛋白原無變化。治療組全血黏度（低切）、全血黏度（高切）、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原均有變化較明顯，P均＜0.01。

血栓閉塞性脈管炎是一種自身免疫性疾病，免疫復(fù)合物的形成并在血管壁的沉積是血栓閉塞性脈管炎發(fā)生的重要病因。在病變進(jìn)展過程中體液免疫紊亂較顯著，血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM增加較明顯，抗體與相應(yīng)的抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生較多的免疫復(fù)合物。免疫復(fù)合物對(duì)中、小動(dòng)脈有較強(qiáng)的親和力，而沉積于局部的血管壁上，并激活了相應(yīng)的炎癥介質(zhì)，造成中、小動(dòng)脈炎癥形成；而血清補(bǔ)體C3、C4含量則減少，細(xì)胞免疫功能常處于低下狀態(tài)?？乖贵w復(fù)合物對(duì)凝血因子具有激活作用，又能促進(jìn)血小板的釋放和聚集，從而誘使血栓的形成[2,4]。

我們發(fā)現(xiàn)血栓閉塞性脈管炎患者的免疫球蛋白IgG的含量偏高，在血栓閉塞性脈管炎的病變中體液免疫有一定的變化。常規(guī)治療血栓閉塞性脈管炎方法較多，我們以此為對(duì)照觀察了中西醫(yī)結(jié)合治療血栓閉塞性脈管炎效果，發(fā)現(xiàn)采用中西醫(yī)結(jié)合治療3個(gè)月后，免疫球蛋白IgG的含量基本恢復(fù)正常，IgM、IgA含量變化不大，血清補(bǔ)體次C3、C4的含量有一定程度的增加，說明中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)血栓閉塞性脈管炎患者的體液免疫功能有調(diào)節(jié)作用，符合清熱解毒、活血化瘀法治療血栓閉塞性脈管炎的作用原理[2]。張豐雪等[3]經(jīng)研究證明血栓閉塞性脈管炎患者紅細(xì)胞免疫黏附功能下降，機(jī)體在炎性反應(yīng)過程中產(chǎn)生的免疫復(fù)合物不能有效地轉(zhuǎn)運(yùn)和排除，而滯留于受損的血管壁內(nèi)膜，致使免疫復(fù)合物的沉積。

兩組治療前后雌激素、血栓素B2、6-酮-前列腺素變化。對(duì)照組變化不大，無顯著性差異P均＞0.05。治療組治療前后有顯著性差異，P＜0.05或P＜0.01。目前雌激素在血栓閉塞性脈管炎患者體內(nèi)水平升高的機(jī)理尚不清楚，但雌激素對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用已得到證實(shí)[6]，與平時(shí)觀察的基本一致。男性患者其雄性特征均較為明顯，女性患者均中性特征較明顯。正常生理水平的雌激素對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用，而高水平的雌激素對(duì)機(jī)體存在較大的危害性。體內(nèi)雌激素水平升高，可通過其受體抑制CD8+的細(xì)胞增生和活性，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞抑制效應(yīng)減弱，B淋巴細(xì)胞功能增加，產(chǎn)生自身免疫相關(guān)抗體。病變部位血管壁免疫復(fù)合物沉積[7]。血栓閉塞性脈管炎患者血漿血栓素B2較健康人增高，6-酮-前列腺素較健康人明顯降低，可能是由于它們水平失衡使內(nèi)皮細(xì)胞受損，促凝物質(zhì)水平升高及長期抑制PGI2的生成有關(guān)[8]。中西醫(yī)結(jié)合治療血栓閉塞性脈管炎可使血漿雌激素、血栓素B2、6-酮-前列腺素水平趨于正常。

我們的治療方案已臨床應(yīng)用30余年。對(duì)血栓閉塞性脈管炎脈治療的療效顯著，若絕對(duì)戒煙治療較順利或不再復(fù)發(fā)，不戒煙治療較困難，再吸煙極易復(fù)發(fā)，本組有一例，只抽一支香煙而復(fù)發(fā)的患者。本治療對(duì)壞死的足趾無需截肢，通過中西醫(yī)結(jié)合治療會(huì)自然脫落，從而解決了截肢時(shí)劃界困難的問題。

我們認(rèn)為該方案具有清熱解毒、活血化瘀和調(diào)節(jié)免疫的功能，具有使血液黏稠度、雌激素、血栓素B2、6-酮-前列腺素水平趨于正常功能?，F(xiàn)已證明其使纖維蛋白溶解時(shí)間明顯縮短，能促進(jìn)纖維蛋白溶解，對(duì)ADP誘導(dǎo)的體外血小板聚集有較好的抑制作用[9]，另外還發(fā)現(xiàn)它對(duì)動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡有明顯的抑制作用[4，5]。目前已有較多學(xué)者證明中藥如丹參、當(dāng)歸、赤芍、莪術(shù)、牛膝、雞血藤、土鱉蟲、地龍、桃仁、紅花等對(duì)血栓閉塞性脈管炎患者免疫功能有調(diào)節(jié)作用[5，9-12]。通過對(duì)調(diào)節(jié)血栓閉塞性脈管炎患者免疫功能治療該病的研究，明確了血栓閉塞性脈管炎發(fā)病機(jī)制是由于機(jī)體免疫功能、雌激素、血栓素B2、6-酮-前列腺水平異常，對(duì)于血栓閉塞性脈管炎患者，中藥能調(diào)節(jié)免疫功能、雌激素、血栓素B2、6-酮-前列腺水平；能有效的治療血栓閉塞性脈管炎，并且副作用少。中草藥的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究，劑型需要改進(jìn)。

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Com bine Trad itional Chinese and Western M ed icine Treatm en t of Th rom boangiitis Ob literans Effect Research and Related Ind icators

W u X iaopu，Xue Jingyong
(HezeMedicalCollege,Heze 274000,Shandong;People'sHospitalofPeony District,Heze 274015,Shandong)

Ob jectiveTo explore the curative effectof combined traditional Chinese and westernmedicine treatment of thromboangiitis obliterans and blood viscosity,estrogen,thromboxane B2,6-ketone-prostaglandins.M ethods118 patientsw ith thromboangiitis obliteranswas divided into two groups,control group 35 cases,treatment group 83 cases.Serum immunoglobulin and the determ ination of serum complement C3,C4 USES the immune turbidimetricmethod.Hemorrheology study testing the KD-N6A automatic flushing rotary hemorrheology tester determination.Estradiol,thromboxane B2,6-ketone-prostaglandinsby radioimmunitymethod.Before and 3monthsafter treatment the testonemore time.Westernmedicine treatment part 654-2,compound salvia tablet,acanthopanax,compound rutin,levamisole,etc.Day a dose ofChinesemedicine,treatment for 3months.Data obtained using analysis of variance and t test.Resu lts1)The control group before and after treatment comparison of IgG levels(P＜0.05),the contentof IgM and IgA was no significantdifference(P＞0.05).Conventional treatment can increase patients serum C3 levels(P＜0.01),serum IgM and IgA,C4 contenthad no obvious effect(P＞0.05).IgA levels before and after treatment in treatmentgroup comparison(P＞0.05).Serum IgM and IgG,C3,C4 levels had significant difference(P＜0.05～0.01).Treatment group and control group after treatment comparing IgA content comparison(P＞0.05);Serum IgM and IgG,C3,C4 levels had significant difference (P＜0.05～0.01).2)The two groups after 3months treatment,whole blood viscosity(low shear),whole blood viscosity (high shear),plasma viscosity,erythrocyte deposited,determ ination of fibrinogen(P＜0.05～0.01).There is significant difference.The treatment group ismore obvious.Basic close to healthy controls.3)The control group before and after treatment of Estrogen,thromboxane B2,6-ketone-prostaglandins was compared,P＞0.05,no significant difference. Before and after the treatmentway Estrogen,thromboxane B2,6-ketone-prostaglandins,P＜0.01,there are significant differences.Treatmentgroup and control group after treatmentof Estrogen,thromboxane B2,6-ketone-prostaglandins comparison,P＜0.01.There are significant differences.4)8 caseswere cured in control group,accounting for 22.86%; Amputees 17 cases,accounting for 48.57%;Two years smoking again hair or aggravating 10 cases,accounting for 28.57%.The treatmentgroup cure 82 cases,accounting for 98.79%;W ithoutamputees;Smoking two years recurrence in 2 cases,accounting for 2.41%.ConclusionCombining traditional Chinese and westernmedicine treatmentof thromboangiitis obliterans on blood viscosity,estrogen,thromboxane B2,6-ketone-prostaglandin changes is larger,the influence of the base so that it isback to normal.High cure rate,low cost,to avoid amputation.

Thromboangiitis Obliterans/therapy；Combine traditional Chinese and western medicine therapy；Immune regulation function；Blood viscosity；Estrogen；thromboxane B2；6-ketone-prostaglandins

R543.6

：A

：1008-4118（2013）02-0047-05

10.3969/j.issn.1008-4118.2013.02.21

2013-01-15