清開靈注射劑致82例不良反應(yīng)/不良事件文獻分析

李曼王忠荊志偉

（1沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧沈陽110016；2中國中醫(yī)科學院，北京100700）

清開靈注射劑致82例不良反應(yīng)/不良事件文獻分析

李曼1王忠2荊志偉2

（1沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧沈陽110016；2中國中醫(yī)科學院，北京100700）

目的：搜集清開靈注射劑臨床使用中的藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）文獻報道，分析導致ADR/ADE的風險因素，為臨床安全用藥提供依據(jù)。方法：檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）（1979-2010）、萬方數(shù)據(jù)庫（1982-2010），以“清開靈and（注射液or注射劑or粉針劑or凍干粉）and（不良反應(yīng)or不良事件or病例報告）”為檢索式，共收錄來自35種期刊的82篇文獻。結(jié)果：清開靈注射劑ADR/ADE可累及多個器官和系統(tǒng)，以過敏性休克導致的呼吸系統(tǒng)損害最為常見，其次是皮膚及其附件損害和全身性損害；以速發(fā)型為主，兼有遲發(fā)型，嚴重者可致死亡。結(jié)論：應(yīng)加強清開靈注射劑的ADR/ADE監(jiān)測，促進臨床合理用藥。

清開靈注射劑；不良反應(yīng)；不良事件；文獻分析

清開靈注射劑是由牛黃、水牛角、珍珠母、黃芩、金銀花、梔子、板藍根等提取物制備的中藥制劑，有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅的功效。主要用于熱病神昏、中風偏癱、神志不清，亦可用于急、慢性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，高熱以及腦血栓形成、腦出血見上述證候者。

1992年12月，國家中醫(yī)藥管理局將清開靈注射液列入《全國中醫(yī)醫(yī)院急診科（室）首批必備中成藥目錄》[1]，廣泛應(yīng)用于臨床。2001年，國家藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測中心首次通報了清開靈注射液引起的過敏反應(yīng)，其ADR/藥品不良事件（ADE）開始受到人們的廣泛關(guān)注。2009年國家ADR監(jiān)測中心再次對清開靈注射液ADR/ADE進行報道，其安全性問題引起更加廣泛的關(guān)注。本研究對文獻報道的清開靈注射劑ADR/ADE進行分析，旨在為清開靈注射劑的安全應(yīng)用提供參考。

1 數(shù)據(jù)來源及檢索條件

以“清開靈 and（注射液 or注射劑 or粉針劑or凍干粉）and（不良反應(yīng) or不良事件 or病例報告）”為檢索式，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）（1979-2010）及萬方數(shù)據(jù)庫（1982-2010）中檢索，共檢索到358篇相關(guān)文獻。

2 排除標準

2.1 文獻篩選結(jié)果

共有來自35種期刊的82例清開靈注射劑ADR/ADE詳細病案入選。

2.2 數(shù)據(jù)整理

2.2.1 確定研究變量 具體字段信息見表1。

表1 變量采集

2.2.2 數(shù)據(jù)采集 通讀文獻，在文獻中標注需要采集的信息；然后根據(jù)采集的患者信息及用藥信息對照原始文獻，判斷ADR/ADE的嚴重程度、是否有中醫(yī)證候信息、用法是否正確；采用EpiData軟件進行雙份錄入，經(jīng)邏輯檢驗后導入SPSS軟件進行統(tǒng)計分析。

2.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料的描述采用±s，計數(shù)資料的描述如采樣率、構(gòu)成比及次序，采用χ2檢驗對計數(shù)數(shù)據(jù)進行組間差異性分析。

2.4 統(tǒng)計結(jié)果

2.4.1 ADR/ADE個案報道發(fā)表情況 見圖1。

圖1 ADR／ADE個案報道發(fā)表年限分布

從圖1可以看出2000-2002年個案報道數(shù)量呈上升趨勢，但是由于國家ADR監(jiān)測中心2001年發(fā)布的第1期《藥品不良反應(yīng)信息通報》涉及到清開靈注射液過敏反應(yīng)的問題，通報公布后受到醫(yī)療機構(gòu)的重視，其后ADR/ADE報告數(shù)量有一定下降。個案報道在2006年出現(xiàn)了一個高峰，其他年份略有起伏，總體差異不大。由于納入的文獻量較少，該圖僅描述本研究清開靈注射液ADR/ADE報告的年限分布情況。

2.4.2 患者性別、年齡分布 82例患者中男46例，女36例；最小22個月，最大82歲，平均年齡為（33.38±21.48）歲，見表2。其中30～歲組所占比例最大（20.73%）。男女患者的年齡分布差異無統(tǒng)計學意義（P=0.747）。

表2 82例患者年齡分布

2.4.3 過敏史 82例中僅有26例對患者過敏史進行了描述，其余過敏史不詳，見表3。其中有2例有過敏史者分別對花草過敏和對阿司匹林、甲硝唑過敏。

表3 82例患者過敏史描述情況

2.4.4 合并用藥 82例中合并用藥記載不詳者6例（7.32%）；54例患者沒有合并用藥記錄（65.85%）；22例記載有合并用藥信息（26.82%）。合并1種其他藥物7例，合并2種其他藥物8例，合并3種以上其他藥物7例。其中合并使用抗生素者14例，占合并用藥患者的63.64%。合并用藥排在前10位的藥物見表4。其中1例對阿司匹林、甲硝唑過敏的患者，合并使用病毒唑。

表4 清開靈注射劑合并用藥前10位

2.4.5 ADR/ADE發(fā)生時間 82例報告中有63例（76.83%）記錄了患者從用藥到發(fā)生ADR/ADE的時間。其中，有52例（82.54%）患者的ADR/ADE發(fā)生于用藥后30 min內(nèi)，57例 （90.48%）發(fā)生在1 h內(nèi)，60例（95.24%）發(fā)生在用藥后2 h內(nèi)。需要說明的是有2例患者的ADR/ADE分別發(fā)生在用藥后的第3和7 d。63例ADR/ADE發(fā)生時間分布見圖2。

圖2 63例ADR/ADE發(fā)生時間分布

2.4.6 ADR/ADE嚴重程度 ADR/ADE嚴重程度分為3類（一般ADR/ADE、嚴重ADR/ADE、死亡）。82例患者中發(fā)生一般ADR/ADE者67例（81.71%）；嚴重ADR/ADE者10例（12.19%）；5例死亡。合并用藥組ADR/ADE嚴重程度構(gòu)成與無合并用藥組無顯著差別（P=0.706）。

82例中只有26例對過敏史進行了描述，嚴重ADR/ADE組和死亡組分別只有1例，例數(shù)未達到統(tǒng)計分析的要求，根據(jù)需要將ADR/ADE類型合并為2組，即ADR/ADE組與死亡組，進行統(tǒng)計分析，合并結(jié)果見表6，有過敏史組ADR/ADE嚴重程度與無過敏史組差別無統(tǒng)計學意義（P=0.768）。

表5 清開靈注射劑ADR/ADE類型與合并用藥的關(guān)系

表6 清開靈注射劑ADR/ADE類型與過敏史的關(guān)系

2.4.7 藥物劑量與滴速 82例ADR/ADE報告中77例使用清開靈注射液，其余5例劑型不詳。82例患者中最小用量1 mL，最大用量達到60 mL，平均劑量為25.62 mL。由于缺乏患者的體重信息，無法判斷患者的藥物濃度是否恰當。

82例患者中，僅有 22例患者有詳細的滴速信息，平均滴速（48.50±15.38）滴/min。有5例兒童患者（年齡≤12 a），平均滴速為（48.00±30.33）滴/min，其余17例患者平均滴速（48.65± 8.97）滴/min。清開靈注射液藥品說明書中規(guī)定兒童滴速在20～40滴/min，成人滴速正常與否與ADR/ADE構(gòu)成情況見表7，滴速正常組的ADR/ADE類型構(gòu)成與滴速不正常組的ADR/ADE類型構(gòu)成差異無統(tǒng)計學意義（P=0.421）。

表7 滴速正常與否與ADR/ADE構(gòu)成情況

2.4.8 ADR/ADE臨床表現(xiàn)及累及系統(tǒng)器官分類82例患者涉及98種ADR/ADE癥狀，出現(xiàn)最多的是 “胸悶”（28.05%），ADR/ADE臨床表現(xiàn)排前10位者見表8，按累及系統(tǒng)器官分類，居前3位的分別是呼吸系統(tǒng)損害，皮膚及其附件損害及全身性損害。

3 討論

3.1 ADR/ADE的特點及類型分析

3.1.1 ADR/ADE出現(xiàn)時間 由圖2可知，清開靈注射劑引起的ADR/ADE以速發(fā)型為主，兼具遲發(fā)型。因而在使用清開靈注射劑的30 min內(nèi)，醫(yī)護人員應(yīng)加強對患者的觀察[2]。

3.1.2 ADR/ADE類型描述 清開靈注射劑ADR/ ADE以過敏性休克導致的呼吸系統(tǒng)損害最多，其次是皮膚及其附件損害和全身性損害。呼吸系統(tǒng)損害按照其損害程度不同有以下幾種表現(xiàn)，胸悶、皮疹、呼吸困難、面色蒼白、瘙癢、汗出、心悸、口唇發(fā)紺、煩躁、面色潮紅、氣促等癥狀組成，也可作為引起的過敏性休克的表現(xiàn)，在輸液的前期（30 min內(nèi)）對以上癥狀進行密切觀察。皮膚及其附件系統(tǒng)損害排名第二，主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢。此外還可引起呼吸困難、心悸等循環(huán)系統(tǒng)損害及頭暈、頭疼等血管神經(jīng)系統(tǒng)損害。

3.2 清開靈注射劑使用中的不合理因素分析

3.2.1 合并用藥與ADR/ADE[2-10]82例患者中有14例合并使用抗生素，另外說明書明確標明清開靈注射劑不能與青霉素配伍，仍有7例患者合并使用青霉素，且青霉素的合并使用居所有合并用藥的首位。在82例患者中有65.85%的患者ADR/ ADE報告中對有無合并用藥未進行描述。建議清開靈注射劑與抗生素合用時，注意間隔用藥[3]。

3.2.2 滴速與 ADE[2-10]82例患者中有2名兒童的滴速達到80滴/min，比說明書中規(guī)定的成人最高滴速還要高。滴速過高導致的患者產(chǎn)生ADE值得醫(yī)護人員的高度關(guān)注，在注射液的使用過程中要盡量避免由滴速過快而導致的藥害事件。

3.2.3 劑量使用與ADE[2-10]82例患者中有2例用量為50 mL，3例用量達60 mL，都超出了說明書規(guī)定的對于重癥患者每日滴注20～40 mL的劑量，其中1例死亡，盡管不能說明過量使用與清開靈注射劑ADE嚴重程度有直接的關(guān)系，提示臨床應(yīng)按照說明書的規(guī)定用量謹慎使用，以防因使用不當而導致ADE的發(fā)生。

82例患者中有21例患者存在不合理用藥的情況，使用中存在藥物配伍禁忌、滴速過快、過量使用等情況。56例患者無過敏史的記錄，報告中對相當一部分患者的滴速、用藥量、合并用藥情況、年齡及出現(xiàn)ADR/ADE的時間都未進行描述。提示文獻報道要求低，未進行報道質(zhì)量控制，醫(yī)務(wù)人員對說明書掌握程度不夠，未按照說明書的適應(yīng)證、禁忌證、注意事項等規(guī)定進行操作，這些都為ADE埋下隱患。提示醫(yī)務(wù)工作者及相關(guān)從業(yè)人員要加強對藥品說明書的學習，避免因用藥不當而導致的ADE的發(fā)生。

3.3 本研究的不足

本研究旨在為臨床使用提供參考，為企業(yè)開展臨床安全性集中監(jiān)測提供指導，但由于納入病例只來源于醫(yī)學期刊檢索的部分文獻，不包括各級ADR監(jiān)測中心的ADR報告；源文獻未對患者過敏史、清開靈注射劑使用時的滴速等信息詳細描述，ADR報告質(zhì)量有待提高，對本研究結(jié)果造成一定程度的影響，有待進一步探討。

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Literature Analysis of 82 Cases of Adverse Reactions/Events Caused by Qingkailing Injection

Li Man1，Wang Zhong2，Jing Zhiwei2
（1 School of Business Administration of Shenyang Pharmaceutical University，Liaoning Shenyang 110016，China;2 China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700）

Objective:To investigate the situation of adverse drug reactions/events（ADRs/ADEs）in the clinical application of qingkailing injection and analyze the risk factors leading to the ADRs/ADEs so as to provide a reference for the safety of clinical medication.Methods:About 82 literatures of 35 journals were retrieved from CNKI（1979-2010）and Wanfang Database（1982-2010）by taking “qingkailing and （injection or powder-injection or freeze-dried powder）and（adverse reaction or adverse event or case-reporting）”as the retrieval strategy.Results:The adverse drug reactions/events caused by qingkailing injection may implicate multiple organ systems.Respiratory damage caused by anaphylactic shock was the most common，followed by the skin and its appendages and systemic damages，mainly occurred as the rapid reaction and sometime as the late onset and severe cases can cause death.Conclusion:The monitoring of ADRs/ADEs caused by qingkailing injection should be strengthened so as to promote the rational drug use.

Qingkailing Injection；Adverse Reaction；Adverse Event；Literature Analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.03.001

2012-04-13）

國家自然科學基金（81001596）

李曼，女，碩士。研究方向：藥品監(jiān)管。E-mail：limanyida1986@163.com

荊志偉，男，博士，副研究員。研究方向：中藥安全性評價方法學。通訊作者E-mail:jzwgll@sina.com