強化降糖及強化他汀治療對急性心肌梗死伴高血糖患者住院期間心功能影響

葉小鈞，王 勇，黎 娜，張麗芳，劉曉飛，陳 麗，羅 荷

（中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

急性心肌梗死 （acute myocardial infarction，AMI）合并高血糖及糖尿?。―M）患者心力衰竭發(fā)生的相對危險均增高，其機制尚不完全清楚，炎癥反應(yīng)可能起著重要作用。研究表明，胰島素強化血糖管理及大劑量他汀治療均有抗炎等多重心血管保護作用，但是否可減少心衰等不良事件尚有爭議[1～3]。本研究在首發(fā)ST段抬高AMI行急診PCI且入院時伴高血糖或DM患者中，觀察入院后心功能Killip分級、心衰生化指標(biāo)B型利鈉肽（Btype natriuretic peptide，BNP）及高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平隨時間變化情況，以探討在現(xiàn)代AMI治療前提下，早期強化血糖管理（intensive glycemic control，IGC）及強化他?。╥ntensive statin，IS）治療是否可改善住院期間心功能、兩者聯(lián)合是否將帶來進一步獲益及其可能的機制。

1 對象和方法

1.1 研究對象

入選標(biāo)準(zhǔn)：首發(fā)AMI在發(fā)病12h內(nèi)行急診PCI且TIMI血流3級，同時既往已確診DM（包括治療及飲食控制者）或既往未確診DM但入院隨機血糖≥11.1mmol/L。AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010年我國急性ST抬高心肌梗死診療指南，DM診斷符合最新美國糖尿病協(xié)會（ADA）指南[4]。2010年11月～2013年2月連續(xù)入選患者89例，2例患者因合并肺部感染剔除，實際入選87例，平均年齡（60±11）歲，其中男69例。入選的所有患者按照2×2析因設(shè)計，以1∶1比例隨機分入IGC及常規(guī)血糖管理（conventional glycemic control，CGC）組，組內(nèi)再以1∶1隨機至IS及常規(guī)他?。╟onventional statin，CS）治療組。入組前均取得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：感染，全身免疫系統(tǒng)疾病或近6月使用類固醇激素或免疫抑制劑，嚴(yán)重肝腎疾病，惡性腫瘤，妊娠或6月內(nèi)接受妊娠終止術(shù)，糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病高滲性昏迷。

1.2 方法

1.2.1 血糖管理及血糖水平監(jiān)測

所有患者入住CICU即刻檢測指尖血糖水平。IGC組患者采用靜脈泵入胰島素，50IU胰島素加入50ml鹽水中，如血糖＜13.8mmol/L，可同時泵入5%或10%葡萄糖注射液（伴心衰時），并注意補鉀，每1～2h監(jiān)測指尖血糖，根據(jù)血糖值調(diào)節(jié)胰島素輸注速度。血糖控制目標(biāo)：根據(jù)最新ADA指南[4]，對于危重患者治療建議為7.8～10mmol/L，如無明顯低血糖可達6.1～7.8mmol/L，持續(xù)至少24h。靜點胰島素過程中進餐前補充短效胰島素皮下注射。停止胰島素輸注后給予三餐前皮下短效加睡前中效胰島素控制血糖。

CGC組延續(xù)既往治療方案，給予常規(guī)口服降糖藥物等，監(jiān)測三餐前2h、三餐后2h、睡前、凌晨3點共8次血糖，如血糖＞16mmol/L臨時予皮下胰島素治療。

低血糖定義為血糖＜3.5mmol/L，并記錄是否伴有臨床癥狀。

1.2.2 hs-CRP、BNP及其他生化指標(biāo)測定

入院后即刻（治療前）及治療后24h、72h、7d分別經(jīng)肘靜脈采血測hs-CRP及BNP。入院次日晨空腹采血測定糖化血紅蛋白（HbA1C）、血脂、肝腎功能、血鉀，并于第3d、7d復(fù)查肝功、血鉀、肌酸激酶（CK）。入院24h內(nèi)每6h、之后每天采血系列檢測CK-MB直至降至正常。BNP測定采用美國Biosite Triage BNP床旁快速檢測儀（檢測范圍5～5000pg/ml）。hs-CRP標(biāo)本送我院檢驗科，使用日本Hitachi公司7600型全自動生化分析儀采用免疫比濁法測定（試劑盒由上海申索佑福醫(yī)學(xué)診斷用品公司提供），測定范圍0.1～350mg/L。

1.2.3 超聲心動圖檢查

所有患者出院前進行超聲檢查，采用IE 33（美國Phillips Medical Systems）彩色多普勒超聲顯像儀，S5-1探頭。受檢者取左側(cè)臥位或平臥位，成像及數(shù)據(jù)測量均由同1名高年資醫(yī)生在對臨床資料不知曉的情況下完成。根據(jù)美國超聲心動圖協(xié)會推薦的方法，常規(guī)測量房室腔徑值。采用改良雙平面Simpson’s法測量左室舒張末容量，收縮末容量并計算LVEF。

1.2.4 住院期間心功能的評價

采用Killip分級在入院、24h、72h、7d時對患者進行心功能反復(fù)評價。為更好地描述住院期間心衰情況，參照既往文獻心衰進展分級[5]：心功能Killip分級＞1級或隨訪中進展為＞1級，為心衰持續(xù)存在或進展；Killip分級為1級或入院時＞1級在7d內(nèi)改善為1級者，為無心衰或心衰改善。

1.2.5 他汀治療及其他治療

IS組給予阿托伐他汀80mg/d（第一次藥物在分組后即刻給予）、共7d，此后減量至20mg/d長期應(yīng)用；CS組給予阿托伐他汀20mg/d。其余治療遵循AMI指南，除常規(guī)阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素外，如無禁忌證盡早應(yīng)用轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑，及β受體阻滯劑。

表1 患者基線臨床資料

表2 強化降糖及強化他汀治療對入院后BNP影響的析因分析

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

隨機方法：試驗分組＝4，區(qū)組＝8，各組均按照1∶1∶1∶1，種子數(shù)＝20110225，應(yīng)用SAS9.13軟件由計算機生成隨機表。應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計分析軟件，計量資料采用x±s，或中位數(shù)和四分位數(shù)間距（IQR）表示。連續(xù)性變量組間比較采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗，非正態(tài)分布時用秩和檢驗，多組間比較應(yīng)用方差分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用2×2析因分析比較不同治療方案對住院期間心功能分級、LVEF、BNP及hs-CRP水平的影響，并考察2種治療間交互作用。采用方差分析對4個治療組進行兩兩比較，方差不齊時采用對數(shù)ln轉(zhuǎn)換。

2 結(jié)果

2.1 基線臨床資料

本研究共入選87例患者，按2×2隨機后共產(chǎn)生4個治療組：IGC+IS（A組），IGC+CS（B組），CGC+IS（C組）及CGC+CS（D組）。各組基線臨床資料詳見表1，既往糖尿病史、梗死部位、入院血糖、hs-CRP、BNP、HbA1C水平等4組間均無顯著差異（均P＞0.05）。

2.2 入院后24h平均血糖

入院即刻IGC及CGC組隨機血糖水平分別為13.87±3.52和13.64±2.32mmol/L（P＞0.05），入院24h平均血糖水平2組較基線均下降，IGC組較CGC組下降更明顯，分別為8.62±1.06和11.64±1.38mmol/L（P＜0.01）。

表3 強化降糖及強化他汀治療對住院期間心功能Killip分級影響的析因分析

表4 強化降糖及強化他汀治療對入院后hs-CRP水平影響的析因分析

表5 4組患者入院后心功能情況及各時間點hs-CRP、BNP水平（以中位數(shù)及IQR表示）

2.3 不同治療方案對住院期間心功能分級、LVEF、BNP及hs-CRP水平的影響

析因分析顯示：強化降糖及強化他汀均可使各時間點BNP下降，但僅72h下降達統(tǒng)計學(xué)差異（見表2），BNP水平隨時間動態(tài)改變，高峰出現(xiàn)在第72h。表3示，心功能Killip分級在入院72h及第7d IGC較CGC有明顯改善，而IS治療未顯示統(tǒng)計學(xué)差異。IGC及IS治療均可顯著降低各時間點hs-CRP水平（見表4），峰值時間亦出現(xiàn)在72h。對住院期間超聲LVEF影響，無論IGC（48.4±8.0vs48.2±7.4%，Pr＞F 0.94）或IS（48.1±7.6%vs 48.5±7.7%，Pr＞F 0.76），獲益均無統(tǒng)計學(xué)差異。上述各指標(biāo)在2種治療間均無交互作用。

采用心衰進展分級[5]考察住院期間心功能變化，A、B、C、D組心衰情況及各時間點的hs-CRP、BNP水平見表5?？梢?2h時BNP水平A組與B、C、D組間均有顯著差異（P＜0.05，P＜0.01）；心衰持續(xù)存在或進展比率A組分別與其余3組間有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），提示聯(lián)合治療改善心功能可能優(yōu)于單一強化降糖或強化他汀。對hs-CRP取自然對數(shù)（ln）后進行方差分析，顯示24h時僅D組與A、B、C組均有顯著差異（均P＜0.01），72h及7d時顯示A組hs-CRP水平顯著低于B、C及D組（P＜0.01），B與C組間無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），提示聯(lián)合治療存在協(xié)同抗炎作用。

2.4 不良事件

IGC組中有2例患者血糖水平一過性達4.0mmol/L，均無癥狀，暫停RI靜點后改善。IS及CS組各1例患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高＞3倍，加用保肝藥物后恢復(fù)，未停藥。

3 討論

AMI患者常伴有血糖升高，研究顯示無論有無DM，隨血糖水平的升高住院期間心衰、心源性休克等發(fā)生率增加[6]，然而入院早期血糖水平的下降與預(yù)后的相關(guān)性似乎更強[7]。關(guān)于急性冠脈綜合征合并DM及高血糖患者CGC的臨床獲益及血糖控制的目標(biāo)水平目前尚有爭議[2～4]，但各指南公認(rèn)AMI住院早期血糖控制方法為靜脈點滴胰島素。本研究采用權(quán)威的ADA指南[4]對危重患者的治療建議，目標(biāo)血糖設(shè)定為6.1～10mmol/L。我們在IGC組通過靜脈點滴胰島素、并根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)劑量將入院24h平均血糖控制在目標(biāo)水平8.62±1.06mmol/L，且顯著低于CGC組（P＜0.01）。析因分析顯示，入院24h、7d心功能Killip分級IGC較CGC組減低且達統(tǒng)計學(xué)差異，與既往研究結(jié)果[1，8]類似，AMI早期強化血糖控制可改善左室功能、減少住院期間肺水腫的發(fā)生。關(guān)于入院早期血糖控制情況的評估，本文與HI-5研究[8]相同采用前24h平均血糖水平，相較單點入院血糖或空腹血糖，涵蓋了血糖波動的較全信息，HI-5研究中2組隨訪死亡率無差異，但同樣證實IGC組院內(nèi)心衰發(fā)生率較CGC組顯著減低（12.7%vs 22.8%，P＜0.05）。

本研究對住院期間心功能的評價方法除Killip分級，還觀察了超聲心動圖測定的LVEF及生化指標(biāo)BNP，多項研究表明BNP水平與AMI患者Killip心功能分級相關(guān)性良好且可預(yù)測心衰等不良事件的發(fā)生[9]。與文獻報道一致，本研究中IGC及IS治療均可使BNP水平下降、心功能分級改善。BNP水平僅第72h差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可能與研究例數(shù)較少及治療對BNP峰值水平的影響更明顯有關(guān)。但本研究中無論IGC或IS均不能明顯降低住院期間LVEF，考慮可能原因：AMI后由于梗死心肌收縮力下降左室舒張末壓升高及缺血誘導(dǎo)的室壁牽張刺激心肌細(xì)胞分泌BNP增加，它的升高本身就是多種AMI后致心力衰竭相關(guān)因素作用下的綜合結(jié)果，故BNP對反映AMI后心功能狀態(tài)可能更敏感；LVEF在AMI早期因為存在的心肌頓抑或代償性局部室壁運動增強難免影響判斷準(zhǔn)確性，同樣心肌酶CK-MB與心梗范圍有關(guān)但也不能完全反映心功能，此時BNP往往可提供更好的補充信息。不同方法評估各時間點院內(nèi)心衰發(fā)生均表明IGC與IS間無交互作用，故可排除2種治療間的相互干擾。

關(guān)于高血糖對AMI患者心功能損害的機制目前尚不完全清楚，除胰島素抵抗等心肌代謝改變，基礎(chǔ)及臨床研究均表明炎癥在AMI并高血糖患者心衰的發(fā)生中起著重要作用，隨血糖水平升高，炎癥因子CRP、白介素18等濃度亦隨之升高，心衰發(fā)生增加[10]。血糖下降及胰島素的應(yīng)用均具有抗炎作用，一項對準(zhǔn)備行CABG術(shù)的AMI伴高血糖患者的研究顯示，與CGC相比IGC組維持血糖水平在80～140mg/dl共3d，可以減少梗死周圍心肌組織巨噬細(xì)胞及TNF-α等炎癥因子的表達，改善心功能[1]。大劑量他汀類藥物獨立于降脂作用以外的多效性包括抗炎、抑制細(xì)胞凋亡等[11]近年備受關(guān)注，可降低包括hs-CRP、白介素1β、TNF-α等多種炎癥因子的表達[12，13]，這些作用可能對抗高血糖對心肌的不良損害。與文獻報道類似，本研究證實IGC及IS均可減低入院各時間點炎癥標(biāo)志物hs-CRP水平且達統(tǒng)計學(xué)差異。hs-CRP的變化似平行于BNP的變化，兩者峰值均出現(xiàn)在72h，支持炎癥可能在心功能受損中起到重要作用。如前所述，本研究顯示IGC可顯著改善入院72h及7d心功能分級，但IS僅明顯降低了72h時BNP，似乎IGC的效果更明顯?？赡芙忉專撼装Y外高血糖的直接心肌危害在AMI心衰發(fā)生中起一定作用，血糖達標(biāo)且無嚴(yán)重低血糖發(fā)生。另外本研究發(fā)現(xiàn)A組對減少院內(nèi)心衰持續(xù)存在及心衰進展發(fā)生率明顯優(yōu)于B、C、D組，提示IGC聯(lián)合IS對改善住院期間心衰發(fā)生可能有協(xié)同作用。同時我們還得出72h及7d時A組較B、C、D組hs-CRP水平顯著降低（P＜0.01），提示IGC與IS可能具有協(xié)同抗炎作用。說明在合理血糖控制的基礎(chǔ)上聯(lián)合大劑量他汀治療可能進一步降低炎癥反應(yīng)、改善預(yù)后，但本研究例數(shù)較少，今后尚需擴大樣本量以進一步證實此結(jié)論。

AMI急性期血糖控制的重要性應(yīng)引起心血管醫(yī)生的充分關(guān)注，本研究顯示AMI伴高血糖或DM患者急診PCI后的早期IGC可通過降低24h平均血糖、降低炎癥標(biāo)志物hs-CRP水平，達到降低BNP水平、改善住院期間心功能分級；聯(lián)合治療組降低住院期間心衰持續(xù)存在或進展發(fā)生率優(yōu)于單一強化降糖或強化他汀組，考慮獲益可能來自兩者的協(xié)同抗炎作用，為減少伴高血糖AMI患者院內(nèi)心衰的發(fā)生提供了一項新的治療探索。

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