面向臨床腫瘤診療決策的多模態(tài)醫(yī)學影像融合

齊守良 岳 勇 辛 軍 康 雁*(東北大學中荷生物醫(yī)學與信息工程學院，沈陽 089)

2(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，沈陽110004)

引言

惡性腫瘤是危害人類健康的嚴重疾病。目前，全世界患有惡性腫瘤的病人約1 400萬，我國每年癌癥發(fā)病人數(shù)約180 萬至200 萬，死亡140 萬至150萬，每死亡5 人中即有1 人死于癌癥。據(jù)WHO 預測，2030 年癌癥致死人數(shù)將達到1 310 萬［1］。癌癥已經(jīng)成為新世紀人類健康的巨大威脅和全球最大的公共衛(wèi)生問題。

早期診斷和準確療效評估，可以顯著降低腫瘤致死率。在1990 ～2008 年期間，美國的癌癥死亡率男性降低了22.9%，女性降低了15.3%［2］。其中，乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌致死率降低的主要原因就是早期診斷和有效治療［3-5］。

腫瘤生物機理復雜，種類繁多，使得“四定”(定位、定性、定量和定期)診斷時仍十分困難。腫瘤是一個多因素、多基因參與、多階段的復雜漸進過程。多因素不僅包括外因，還有遺傳因素、免疫狀態(tài)等宿主因素［6］。腫瘤種類繁多，僅肝部就存在良性肝臟腫瘤、原發(fā)性肝臟惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移性肝癌。其中，良性肝臟病變又包括血管瘤、局灶性結(jié)節(jié)性增生(FNH)、肝腺瘤等;原發(fā)性肝臟惡性腫瘤可源自肝細胞、肝管上皮細胞、內(nèi)皮細胞以及結(jié)締組織［7］。一些腫瘤(如FNH 和肝腺瘤)在放射學檢查上表現(xiàn)類似，常常難以分辨。然而，由于推薦治療方式迥然不同，正確鑒別非常重要。

新抗癌藥物的不斷涌現(xiàn)，使得以前的治療評估標準(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)面臨挑戰(zhàn)。RECIST 依靠腫瘤形態(tài)尺寸變化進行評估，而新藥物(如抗血管生長因子)不主動破壞腫瘤細胞，不殺死細胞，而是抑制腫瘤生長，因而無法準確地早期評估療效，也就無法有效治療。

1 現(xiàn)代生物醫(yī)學影像技術(shù)特點分析

現(xiàn)代生物醫(yī)學影像技術(shù)具有實時、在體和無創(chuàng)(或微創(chuàng))等優(yōu)點，能夠在時間和空間上多尺度地研究生理和病理過程，并以非常直觀的方式(seeing is believing)展現(xiàn)出來［8］。其中，時間尺度從毫秒級的蛋白質(zhì)結(jié)合到數(shù)年的癌癥，空間尺度從分子到細胞、組織和器官［9］，從而，現(xiàn)代生物醫(yī)學影像技術(shù)被廣泛應(yīng)用于腫瘤管理的各個階段，包括預防、篩查、活檢導引、分級、預后、治療方案規(guī)劃、手術(shù)導引、治療反映、復發(fā)和緩解等［10］。

目前，臨床上存在多種模態(tài)的影像技術(shù)，主要包括計算機斷層成像(computer tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、超聲成像(ultrasonography，US)和正電子發(fā)射型斷層成像(positron emission tomography，PET)等。

不同模態(tài)醫(yī)學影像為腫瘤管理提供大量有價值的定量化信息。這些信息可以分成兩類。

1.1 形態(tài)和結(jié)構(gòu)信息

1)腫瘤幾何形態(tài)，如體積大小、表面光滑度(曲率)、腫瘤區(qū)域的紋理特征等，主要醫(yī)學影像模態(tài)有CT、MRI 和US［11-12］。

2)腫瘤血管形態(tài)，如分叉和直徑等，據(jù)此判定狹窄和腫瘤良惡性，主要醫(yī)學影像模態(tài)包括CT 血管 造 影 成 像(CTA)［13］、MR 血 管 造 影 成 像(MRA)［14］和超聲造影成像(USA)。

1.2 代謝和功能信息

1)葡萄糖代謝，常使用18F-FDG PET［15］，定量化參數(shù)是標準攝取值(standard uptake value，SUV)。

2)血流灌注，注入照影劑后對選定層面連續(xù)多次掃描，獲得每一像素的時間密度曲線(time-density curve，TDC)，以此為輸入利用不同數(shù)學模型計算血流量(blood flow，BF)、血容量(blood volume，BV)、平均通過時間(mean transit time，MTT)和毛細血管通透性(Permeability surface，PS)等參數(shù)，常使用動態(tài)對比增強(dynamic contrast enhanced，DCE)CT、DCE-MRI 和DCE-PET［16］。

3)水分子擴散，MRI 擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)方法，即DWI-MRI，可以測量病灶的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)、相對擴散異性(relative anisotropy，RA)和各向擴散異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)［17-20］等，從而獲得水分子的擴散信息。

4)彈性模量，成像方法包括MR 彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)［21-23］和超聲彈性成像(ultrasonic elastography，UE)［24］。

上述信息均在一定程度上反映了Hanahan 和Weinberg［25］提出的腫瘤8 大標志，即復制失控、促血管生長、逃脫凋亡、自身有足夠的生長信號、對生長控制劑不敏感、改變能量代謝模式和逃避免疫破壞。

遺憾的是，任何單一模態(tài)的成像方式也都存在自身的優(yōu)點和缺陷。(1)CT 反映的是人體不同位置X 射線質(zhì)量衰減系數(shù)，對密度差異較大的組織效果較好，空間和時間分辨率高(可達0.33 mm 各向同性和75 ms)，掃描速度快(完成全胸掃描僅需0.6 s)［26］;缺點在于有電離輻射，并且軟組織對比差，良惡性腫瘤的特異性較差。(2)MRI 反映的是不同體素的磁學特性(如磁化強度、T2 和T1 時間、共振頻率等)，其優(yōu)點在于無電離輻射、軟組織對比高、可實現(xiàn)多參數(shù)的結(jié)構(gòu)和功能成像;缺點是比CT 速度略慢、有時難以定量化。(3)US 利用聲阻抗不同在界面上形成反射，具有成本低、無電離輻射、軟組織對比高和血流速度測量準確方便等優(yōu)勢;缺點是對操作者技術(shù)水平依賴性強、可重復性差、空間分辨率低和對骨骼、腦部和肺部無法成像等。(4)PET采用正電子核素標記化合物作為示蹤劑，通過病灶對示蹤劑的攝取了解病灶功能代謝狀態(tài)，它是一種功能分子成像，敏感度和特異性高;缺點在于空間分辨率差和成本高。

2 多模態(tài)醫(yī)學影像融合

值得注意的是，即使擁有如此多模態(tài)的醫(yī)學影像技術(shù)，如此大量的結(jié)構(gòu)和功能信息，臨床醫(yī)生在實現(xiàn)腫瘤的“四定”診斷和療效評估時仍十分困難。最根本的原因在于，所獲取的信息都是孤立和分離的，而腫瘤是一種多因素的發(fā)展型疾病，單一時間點、單一模態(tài)的醫(yī)學影像檢查，無法揭示其本質(zhì)、發(fā)生和發(fā)展過程。以肝部疾病為例(如圖1)，存在正常、肝部囊腫、血管瘤和肝細胞癌等多種狀態(tài)需要鑒別，可利用CT、MRI、超聲成像和PET 等多種模態(tài)的醫(yī)學成像技術(shù)，從而獲得病灶形態(tài)學參數(shù)、血管形態(tài)學參數(shù)、灌注參數(shù)、代謝參數(shù)、表觀擴散系數(shù)、楊氏模量等參數(shù)。但是，這些信息參數(shù)之間是孤立和分離的，此時的診斷和療效評估只能是基于先驗知識的主觀推測。不同模態(tài)醫(yī)學圖像信息融合，可以實現(xiàn)信息互補和交叉驗證，因而成為揭示腫瘤機理、實現(xiàn)早期準確診斷和有效治療的必然選擇［9-10，27］。

圖1 孤立和分離的多模態(tài)醫(yī)學影像信息(以肝部疾病為例)Fig． 1 Isolated and separated medical multimodalities image information (as an example by liver diseases)

多模態(tài)醫(yī)學圖像融合屬于信息融合的范疇［28-29］。在腫瘤診療過程中，是將兩種或幾種圖像信息檢測、結(jié)合、相關(guān)、估計和組合，以達到對腫瘤狀態(tài)(位置、良惡性、類別、分期和治療反應(yīng))的定量化精確評估，從而指導臨床決策。

圖像融合的前提是它們已經(jīng)在空間上相互對齊，即配準(Registration)或匹配完畢。所以，配準技術(shù)是圖像融合過程中的一項關(guān)鍵步驟［30-31］。融合是方法和手段，最終目的是應(yīng)用到臨床，指導和幫助腫瘤診療過程中的決策。下面，針對配準、多模態(tài)醫(yī)學圖像融合方法及其在腫瘤診療中的應(yīng)用，分別綜述國內(nèi)外研究現(xiàn)狀及發(fā)展動態(tài)。

2.1 圖像配準

本質(zhì)上，醫(yī)學圖像配準屬于一種病態(tài)的非線性(多參數(shù)、多峰值)最優(yōu)化問題，即在各種變換空間中尋找一種特定的最優(yōu)變換，使得一幅或多幅圖像變換后與另一幅達到某種意義上的最佳匹配［32］。病態(tài)是指有些配準過程中重合區(qū)域小，這一點無法改變;非線性是指器官形變和運動一般都是非線性的。

配準的基本過程包括:特征空間、幾何變換、相似度測量和最優(yōu)化。提取圖像特征信息構(gòu)成特征空間，然后根據(jù)特征空間確定一種空間變換，使一幅圖像經(jīng)過該變化后能夠達到所定義的相似度。在確定變化的過程中，需要采取一定的搜索策略，即優(yōu)化措施，以使得相似性測度更快、更好地達到最優(yōu)值。其中，特征空間可以是特征點、特征曲線或曲面、整幅圖像的所有像素(如互信息方法［33］);幾何變換有剛性變化、仿射變化、投影變化和非線性變化;相似性測度有距離測度、相似度和概率測度3 種;優(yōu)化算法包括Powell 法、下山單純形法、梯度下降法、遺傳算法、模擬退火法、幾何Hash 法、半窮盡搜索法等［34］。

剛性配準表達較為簡單，但僅適用于如腦部等一些變形小的區(qū)域配準［35］。而非線性(或彈性)配準更適用大變形的情況，如胸部等［36］。Holden［37］綜述了非剛性配準方法，將它們分成3 類:(1)基于物理模型(利用連續(xù)性機理微分方程描述)的，包括線彈性、粘性流體和光流方法;(2)基于基函數(shù)擴展的，包括徑向基函數(shù)、B-樣條曲線、小波方法;(3)基于變換限制的，包括可逆一致性、拓撲保存和微分元胞變換方法。

目前，非剛性配準仍然是國內(nèi)外研究的熱點。國內(nèi)，李雄飛等［38］全面綜述了2010 年前的配準研究。最近，張少敏等［39］提出了融合梯度信息的最小生成樹醫(yī)學圖像配準算法，王安娜等改進了光流算法［40］，李文龍等實現(xiàn)了自由變形3D 非剛性配準［41］，文獻［42-43］將有限元和多目標交叉變異粒子群算法用于非線性配準。國際上，空間編碼互信息、熵相似性、雙樹復小波變換也已用于非線性配準［44-46］。

目前研究中存在的主要問題:(1)配準準確性(或精度)不夠;(2)局部最優(yōu)化問題使得配準失敗;(3)魯棒性不強(普適性差);(4)速度慢。其背后的原因在于初始位置差，這主要是由兩點導致的:(1)對大致位置沒有先驗知識;(2)重合區(qū)域小。非線性配準面臨的主要困難:(1)選擇合適的形變模型;(2)非線性配準算法的驗證;(3)計算成本高。

2.2 圖像融合方法

圖像融合一般可分成3 個層次:像素級、特征級和決策級圖像融合［30-31，47-48］。

2.2.1 像素級圖像融合

像素級圖像融合是在基礎(chǔ)數(shù)據(jù)層次上的融合，準確性高。它可分為基于空間域和變換域的圖像融合，后者是研究熱點［47-49］?？臻g域方法包括加權(quán)融合和主成分分析、假彩色圖像融合(如圖2 所示的PET-CT 和PET-MRI 圖像融合)、基于調(diào)制的圖像融合、基于統(tǒng)計的圖像融合和基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的圖像融合。變換域主要是基于多尺度分解的圖像融合算法，包括傳統(tǒng)的金字塔變換的圖像融合和基于離散小波變換(discrete wavelet transform，DWT)的圖像融合［50］。文獻［51］全面綜述了2006 年前的融合研究工作。國內(nèi)也有一些基于小波變換的融合和硬件加速的研究工作［52-55］。

2.2.2 特征級融合

特征級融合是對預處理和特征提取后的信息(如邊緣、形狀、紋理和區(qū)域)進行綜合和處理。這一層次的研究工作較少，僅有文獻［56-57］。特征級融合實際上是使得信息降維，幫助醫(yī)生將不同感興趣區(qū)域提取出來，在同一圖像上顯示。

2.2.3 決策級圖像融合

決策級融合是最高層次的信息融合。主要基于認知模型的方法，需要大型數(shù)據(jù)庫和專家決策系統(tǒng)進行分析、推理、識別和判決。目前，僅限于少量研究［58-59］。

可見，目前幾乎所有融合都是像素級的。但是，這種方法需要考慮待融合醫(yī)學圖像的本質(zhì)，否則融合結(jié)果在信息上有意義，但在醫(yī)學上無意義。它起到的作用僅限于便于醫(yī)生觀察，提供定性而非定量的診斷。如果配準不正確或存在大變形時，往往制造混亂。所以，臨床醫(yī)生更加需要特征級和決策級融合，從而降低信息維度和復雜度，獲取更多先驗知識，拓展診斷能力。這里，特征級參數(shù)既包括提取的結(jié)構(gòu)特征(如腫瘤體積、表面積和生長速率等)，又包括功能特性(如灌注、ADC、彈性模量和SUV 等)，并且它們都是定量化的。這些參數(shù)組成一個特征向量，發(fā)現(xiàn)特征向量的分類函數(shù)即可形成治療過程中的決策模型。

圖2 像素級圖像融合結(jié)果［49］。(a)PET/CT 融合;(b)PET/MRI 融合Fig． 2 Image fusion results at the pixel level［49］． (a)PET/CT fusion;(b)PET/MRI fusion

2.3 臨床腫瘤診療應(yīng)用

目前，多模態(tài)醫(yī)學影像融合在臨床腫瘤診療過程中最典型的應(yīng)用是PET/CT 融合。PET/CT 最初由Pittsburgh 大 學 于1998 引 入［60］，緊 接 著 由GE、CTI、Siemens 和Phillips 等公司推出商用機［61］。至2007 年，共有1 700 多臺PET/CT 在全世界運行，2006 年美國的PET/CT 或PET 掃描人數(shù)高達150萬人［62］。Czernin 等總結(jié)了包括1 960 名病人的30項研究，結(jié)果表明PET/CT 的平均診斷準確率比單獨使用PET 和CT 提高了約10%［63］。通過整合功能和結(jié)構(gòu)信息，PET/CT 在腫瘤診斷、分級、化療方案規(guī)劃和治療反映監(jiān)測等方面正發(fā)揮重大作用［62］。

2011 年6 月美國FDA 批準了第一臺PET/MRI系統(tǒng)(Siemens)。并且，已經(jīng)被證實在某些方面準確度高于PET/CT［64］。PET/CT 和PET/MRI 一體機的出現(xiàn)和迅猛發(fā)展，充分說明多模態(tài)圖像融合在臨床上有強烈的需求。

在檢測腫瘤治療反映時，需要MRI-DWI 和MRI-T2 的融合、ADC 和灌注的融合［24-25］。圖像導引手術(shù)(IGS)也需要圖像的配準和融合［65-66］。

在腫瘤放療方面，據(jù)國際原子能機構(gòu)報告，先進的III 級3D 適形放療，即精度最高的強度調(diào)制放療或立體放療，應(yīng)采用包含CT/MRI 或PET 配準的圖像系統(tǒng)［67］。當CT/MRI 圖像配準后，即可將MRI軟組織對比優(yōu)勢與CT 幾何安全性和電子密度信息結(jié)合起來［68］。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，不同模態(tài)醫(yī)學圖像信息融合，可以實現(xiàn)信息互補和交叉驗證，是揭示腫瘤機理、實現(xiàn)早期準確診斷和有效治療的必然選擇。對此領(lǐng)域的研究不僅具有重大科學意義，也具有非常重要的臨床應(yīng)用價值。

另外，就國內(nèi)外研究的現(xiàn)狀分析可知，對于腫瘤診療過程中多模態(tài)醫(yī)學影像融合的研究剛剛開始。存在以下幾個方面的重要問題亟待回答:(1)各種模態(tài)醫(yī)學影像信息之間的關(guān)系是怎樣的?是相互獨立和互補的，還是相互關(guān)聯(lián)的?如果存在關(guān)聯(lián)，那么關(guān)聯(lián)規(guī)則是什么?為什么?(2)在腫瘤診斷和治療反映評估過程中，哪兩種或幾種圖像信息的融合，能提供最高的診斷精確度和特異性?即腫瘤狀態(tài)的分類函數(shù)是什么?(3)可否將上述信息融合，建立一個疾病診斷模型，為臨床決策提供支持和指導?綜合利用信息融合［69］、知識發(fā)現(xiàn)［70］和臨床決策［71］的理論和方法，是一種回答上述問題的可行思路。

因此，面向臨床診療中的決策支持，綜合利用影像科學、醫(yī)學、信息融合和知識發(fā)現(xiàn)的理論與方法，研究多模態(tài)醫(yī)學影像中結(jié)構(gòu)和功能信息之間的融合問題具有重要意義。從多模態(tài)醫(yī)學影像中提取病灶的結(jié)構(gòu)和功能信息，構(gòu)建特征參數(shù)數(shù)據(jù)庫。在此基礎(chǔ)上利用相關(guān)性分析，挖掘不同信息間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，通過分類方法得出疾病的分類模型。最后，將上述過程中發(fā)現(xiàn)的知識融合，建立面向臨床決策的疾病診斷模型。經(jīng)驗證后內(nèi)嵌到一個多模態(tài)醫(yī)學影像融合平臺中，用于前期臨床。以期綜合利用融合信息，全面揭示腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程，幫助實現(xiàn)腫瘤的早期診斷和有效治療。

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