FOLFOX與XELOX方案治療晚期結(jié)直腸癌毒性表現(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

(.浙江省杭州市西湖區(qū)蔣村文新街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，杭州 30030；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，杭州 3002)

FOLFOX與XELOX方案治療晚期結(jié)直腸癌毒性表現(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

虞海紅1，陳 建2*(1.浙江省杭州市西湖區(qū)蔣村文新街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，杭州 310030；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，杭州 310012)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOX方案)與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX方案)治療晚期結(jié)直腸癌毒性差異，為晚期結(jié)直腸癌“個(gè)體化”藥物治療方案選擇提供依據(jù)。方法 檢索PubMed、Embase、Cochrane、CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)和ASCO會(huì)議文獻(xiàn)，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果 共10個(gè)研究4 084例患者納入毒性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明XELOX方案在手足綜合癥(RR=3.60，95% CI：2.27～5.72，P＜0.000 1)、血小板減少(RR=1.83，95% CI：1.36～2.48，P＜0.000 1)發(fā)生率高于FOLFOX方案，在中性粒細(xì)胞減少(RR=0.24，95% CI：0.14～0.41，P＜0.000 1)發(fā)生率低于FOLFOX方案；惡心、嘔吐、腹瀉以及神經(jīng)毒性發(fā)生率兩方案無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 在晚期結(jié)直腸癌治療中，F(xiàn)OLFOX方案與XELOX方案在毒性反應(yīng)方面各有特點(diǎn)，應(yīng)結(jié)合患者具體情況，選擇最宜治療方案。

晚期結(jié)直腸癌；氟尿嘧啶；卡培他濱；奧沙利鉑；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

結(jié)直腸癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。在我國(guó)結(jié)直腸癌在發(fā)病率及死亡率有逐年上升趨勢(shì)[1-2]。氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOX或FOX)作為晚期結(jié)直腸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案在臨床上已應(yīng)用20多年，獲得確切的療效[3-4]。近年來(lái)，卡培他濱作為口服氟尿嘧啶類(lèi)新型藥物越來(lái)越受推崇，它的特點(diǎn)是“選擇性腫瘤內(nèi)活化”，因此卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的化療方案“XELOX”被認(rèn)為比氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑更具有優(yōu)越性，同樣作為晚期結(jié)直腸癌一線治療方案而被推薦[5]。

面對(duì)兩個(gè)一線都可選擇的化療方案，如何“個(gè)體化”應(yīng)用有一定的困惑。部分個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)XELOX方案在某些毒性反應(yīng)如血小板抑制等發(fā)生率較高[6]，XELOX方案在毒性上是否真正優(yōu)于FOLFOX方案存爭(zhēng)議。基于此，本研究通過(guò)收集報(bào)道FOLFOX方案與XELOX方案治療晚期結(jié)直腸癌各項(xiàng)毒性反應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，比較兩方案的毒性特點(diǎn)，為臨床“個(gè)體化”選擇治療方案提供依據(jù)。

1 研究方法

1.1 檢索策略

在PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)和ASCO會(huì)議文獻(xiàn)中，以“(colorectal neoplasm or colorectal cancer or metastatic colorectal cancer) and (FOLFOX or XELOX or capecitabine) and (randomized controlled trials or clinical trials)”為檢索詞，檢索時(shí)間不限，限制語(yǔ)種為英語(yǔ)和中文，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。文獻(xiàn)僅限于臨床試驗(yàn)。若文獻(xiàn)的人群來(lái)源一樣，則選用發(fā)表年較新、人數(shù)較多的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≥18歲，性別不限；②病理診斷為結(jié)直腸癌，分期為晚期；③使用FOLFOX和XELOX化療方案治療；④報(bào)告相關(guān)毒性反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性、手足綜合癥、血液毒性等)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入的文獻(xiàn)依據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：①研究的隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏，方法是否正確；③是否采用盲法；④有無(wú)失訪或退出；⑤結(jié)果處理是否采用意向處理分析(ITT分析)。將納入的文獻(xiàn)分為3個(gè)等級(jí)：A(低度偏倚)：所用的評(píng)價(jià)指標(biāo)均正確；B(中度偏倚)：有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上指標(biāo)未描述；C(高度偏倚)：有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上指標(biāo)不正確或未使用。

1.4 數(shù)據(jù)提取

設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表，從納入文獻(xiàn)中提取以下數(shù)據(jù)：①基本臨床信息：第一作者，發(fā)表年份，試驗(yàn)名稱(chēng)，患者人種、平均年齡，病例數(shù)，化療方案；②毒性反應(yīng)(3～4級(jí))，包括惡心、嘔吐、腹瀉、手足綜合癥、神經(jīng)毒性、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少。數(shù)據(jù)提取由兩人分別獨(dú)立完成，若有不一致的結(jié)果討論后確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

計(jì)算各毒性反應(yīng)的發(fā)生率，計(jì)算公式：發(fā)生率=(3～4級(jí)毒性反應(yīng)人數(shù))/(總?cè)藬?shù))。以相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)作為毒性反應(yīng)合并統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。采用Q檢驗(yàn)法檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)[7]。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進(jìn)行敏感性分析。采用Egger’s法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，P＞0.05認(rèn)為無(wú)明顯發(fā)表偏倚[8]。所有統(tǒng)計(jì)均使用專(zhuān)用軟件STATA 12.0完成。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和納入結(jié)果

通過(guò)檢索策略檢索到662篇文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩：排除綜述47篇，其他明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)590篇。得到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的25篇，查找原文，通過(guò)閱讀原文，繼續(xù)排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)15篇，最終納入10篇文獻(xiàn)，共4 084例進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。納入文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征Tab 1 Characteristics of included studies

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的10篇文獻(xiàn)中除1個(gè)RCT隨機(jī)方法不清楚，其余9個(gè)都提到了隨機(jī)對(duì)照方法；納入的10個(gè)試驗(yàn)均為非雙盲試驗(yàn)，未提及分配隱藏方法；對(duì)失訪和中途退出的病例，7個(gè)RCT進(jìn)行了報(bào)道。最終7篇文獻(xiàn)評(píng)級(jí)為B，3篇文獻(xiàn)評(píng)級(jí)為C，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 手足綜合癥

7篇文獻(xiàn)、3 395病例納入手足綜合癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。手足綜合征發(fā)生率FOLFOX方案為1.6%(27/1657)，XELOX方案為9.8%(170/1738)。異質(zhì)性檢驗(yàn)證明納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性(P＞0.1)。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明XELOX方案手足綜合癥發(fā)生率明顯高于FOLFOX方案(RR=3.60，95% CI：2.27～5.72，P＜0.000 1)，結(jié)果見(jiàn)圖1。Egger’s檢驗(yàn)均P＞0.05，無(wú)發(fā)表偏倚性。

圖1 XELOX方案與FOLFOX方案導(dǎo)致手足綜合癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Fig 1 Meta-analysis of hand-foot syndrome caused by the two treatments

2.4 中性粒細(xì)胞減少

9篇文獻(xiàn)，3 757病例納入中性粒細(xì)胞減少的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率FOLFOX方案為23%(390/1698)，XELOX方案為7.6%(157/2059)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各研究間存在異質(zhì)性(P=0，I2=83.6%)，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示XELOX方案中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率低于FOLFOX方案(RR=0.24，95% CI：0.14～0.41，P＜0.000 1)，見(jiàn)圖2。Egger’s檢驗(yàn)均P＞0.05，無(wú)發(fā)表偏倚性。

圖2 XELOX方案與FOLFOX方案導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Fig 2 Meta-analysis of neutropenia caused by the two treatments

2.5 血小板減少

10篇文獻(xiàn)、4 084病例納入血小板減少的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。血小板減少發(fā)生率FOLFOX方案為2.4%(51/2138)，XELOX方案為10.3%(200/1946)。異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.973，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示XELOX方案血小板減少發(fā)生率高于FOLFOX方案(RR=1.83，95% CI：1.36～2.48，P＜0.000 1)，見(jiàn)圖3。Egger’s檢驗(yàn)均P＞0.05，無(wú)發(fā)表偏倚性。

圖3 XELOX方案與FOLFOX方案導(dǎo)致血小板減少的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Fig 3 Meta-analysis of thrombocytopenia caused by the two treatments

2.6 其他毒性指標(biāo)

6篇文獻(xiàn)、3 073病例納入惡心和嘔吐反應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。惡心、嘔吐發(fā)生率FOLFOX方案分別為5.2%(85/1642)和4.1%(67/1642)，XELOX方案分別為5.0%(72/1431)和5.3%(76/1431)。異質(zhì)性檢驗(yàn)證明納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性(P＞0.1)。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明XELOX方案與FOLFOX方案在惡心(RR=0.87，95% CI：0.63～1.21，P=0.412)和嘔吐(RR=0.98，95% CI：0.71～1.35，P=0.914)反應(yīng)上均無(wú)顯著性差異。Egger’s檢驗(yàn)均P＞0.05，無(wú)發(fā)表偏倚性。

10篇文獻(xiàn)、4 084病例納入腹瀉和神經(jīng)毒性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。腹瀉、神經(jīng)毒性發(fā)生率FOLFOX方案分別為12.2%(250/2047)和4.3%(88/2047)，XELOX方案分別為15.2%(310/2037)和4.1%(84/2037)。異質(zhì)性檢驗(yàn)證明納入文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性(P＞0.1)。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明XELOX方案與FOLFOX方案在腹瀉(RR=1.29，95% CI：0.88～1.91，P=0.197)和神經(jīng)毒性(RR=0.91，95% CI：0.65～1.29，P=0.604)反應(yīng)上均無(wú)顯著性差異。Egger’s檢驗(yàn)均P＞0.05，無(wú)發(fā)表偏倚性。

3 討論

結(jié)直腸癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，盡管患者可以進(jìn)行根治性手術(shù)切除，但總體5年生存率仍較低，化療仍是晚期結(jié)直腸癌的治療主要手段。氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑方案(FOLFOX或FOX)是治療晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，而近年來(lái)卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑組成的XELOX方案以其使用的方便性和低毒性在臨床上也越來(lái)越受推崇。

多項(xiàng)研究報(bào)道已表明，F(xiàn)OLFOX和XELOX方案治療晚期結(jié)直腸癌生存獲益相近，沒(méi)有顯著差異[19-20]。但是有關(guān)兩者的毒性表現(xiàn)方面的對(duì)比報(bào)道還不多，部分個(gè)案報(bào)道指出某些毒性反應(yīng)如血小板抑制等發(fā)生率較高。因此，晚期結(jié)直腸癌一線治療該如何依據(jù)不同的毒性來(lái)“個(gè)體化”選擇仍存困惑。基于此，本研究從毒性切入，制定相關(guān)檢索策略搜集FOLFOX(或FOX)與XELOX方案治療晚期結(jié)直腸癌的RCT，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法比較FOLFOX(或FOX)與XELOX方案的毒性特點(diǎn)，旨在為臨床合理選擇治療方案提供依據(jù)。

結(jié)果表明，F(xiàn)OLFOX(或FOX)與XELOX方案在惡心、嘔吐、腹瀉和神經(jīng)毒性的發(fā)生率兩者無(wú)顯著差異。但XELOX方案中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率約為FOLFOX方案的1/4，而手足綜合癥和血小板減少的發(fā)生率分別是FOLFOX方案的3.6和1.8倍，這為臨床“個(gè)體化”選擇治療方案提供了重要依據(jù)。

異質(zhì)性和偏倚性是可能影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論可靠性的原因之一。本研究中，各項(xiàng)考察指標(biāo)間經(jīng)檢驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)有異質(zhì)性；經(jīng)Egger’s檢驗(yàn)后，未發(fā)現(xiàn)本研究存在明顯的發(fā)表偏倚，保證了本研究結(jié)果的可靠性。但本研究仍存在以下潛在缺陷：①雖然納入文獻(xiàn)的質(zhì)量均較高，但是系統(tǒng)評(píng)價(jià)屬于二次研究，受限于原始研究存在一些潛在偏倚。②各RCT中化療方案和給藥劑量、強(qiáng)度有所不同，可能對(duì)本研究的結(jié)果有一定影響。③受原文獻(xiàn)所報(bào)數(shù)據(jù)所限，無(wú)法進(jìn)一步根據(jù)毒性發(fā)生高危因素作亞組分析，從而明確高危人群。

盡管如此，我們?nèi)匀豢梢酝ㄟ^(guò)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)得到以下結(jié)論：FOLFOX與XELOX方案的消化道毒性和神經(jīng)毒性無(wú)顯著差異，但血液毒性表現(xiàn)各異：XELOX方案中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于FOLFOX方案，但更易發(fā)生嚴(yán)重的手足綜合癥和血小板減少(3～4級(jí))。因此，在臨床使用中應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況，著重根據(jù)患者對(duì)中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及手足綜合征的不同發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，“個(gè)體化”選擇對(duì)患者生活質(zhì)量影響較小的治療方案。

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Toxicity of FOLFOX versus XELOX as Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer: a Meta-analysis

YU Haihong1, CHEN Jian2*(1.Jiangcun&Wenxin Community Health Service Center in the Westlake District, Hangzhou 310030, China; 2.The First Affiliate Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310012, China)

OBJECTIVE To compare toxicities of fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin(FOLFOX) versus capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as chemotherapy for metastatic colorectal cancer. METHODS PubMed database, EMbase database, Cochrane, CNKI database and ASCO meeting article were searched, and a meta-analysis was conducted. RESULTS Ten studies involving 4 084 patients were included for systematic reviews of toxicity. The incidence of neutropenia (RR=0.24, 95% CI: 0.14-0.41, P＜0.000 1) was higher in FOLFOX group, hand-foot syndrome (RR=3.60, 95% CI: 2.27-5.72, P＜0.000 1) and thrombocytopenia(RR=1.83, 95% CI: 1.36-2.48, P＜0.000 1) was higher in XELOX group. Nausea, vomiting, diarrhea and neuropathy were not significantly different between the two groups(P＞0.05). CONCLUSION In metastatic colorectal cancer patients, FOLFOX and XELOX have their own advantages and disadvantages concerning with toxic reactions.

metastatic colorectal cancer; fluorouracil; capecitabine; oxaliplatin; Meta-analysis

R969.4

A

1007-7693(2013)11-1245-05

2013-05-14

虞海紅，女，副主任藥師 Tel: 13758270083 E-mail: jenny1999@foxmail.com*

陳建，男，碩士，主管藥師 Tel: 13588084969 E-mail: cj21_0503@163.com