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    丙泊酚的配伍研究

    2013-03-06 08:29:10曾令全龍萬梅傅洪魏安寧
    關(guān)鍵詞:混合液乳劑利多卡因

    曾令全,龍萬梅,傅洪,魏安寧

    (1.重慶市第十三人民醫(yī)院麻醉科,重慶 400053;2.重慶市第七人民醫(yī)院藥劑科,重慶 400054;

    3.重慶市中醫(yī)院麻醉科,重慶 400021;4.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科,重慶 400010)

    ·臨 床·

    丙泊酚的配伍研究

    曾令全1,龍萬梅2,傅洪3,魏安寧4

    (1.重慶市第十三人民醫(yī)院麻醉科,重慶 400053;2.重慶市第七人民醫(yī)院藥劑科,重慶 400054;

    3.重慶市中醫(yī)院麻醉科,重慶 400021;4.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科,重慶 400010)

    目的 考察室溫下6 h內(nèi),丙泊酚乳劑與利多卡因注射液和/或地塞米松注射液配伍后的穩(wěn)定性。方法 采用離心分光光度法、蘇丹染色實(shí)驗(yàn)、電導(dǎo)率測定以及混合液pH值和激光粒度分析等方法來考察丙泊酚(A組)、丙泊酚與利多卡因9∶1混合(B組)、丙泊酚與利多卡因4∶1混合(C組)、丙泊酚與利多卡因及0.5%地塞米松以3∶1∶1的比例混合(D組)的穩(wěn)定性。結(jié)果 室溫下6 h內(nèi),B、C、D組與A組比較,穩(wěn)定常數(shù)(Ke)值明顯增高(P<0.05)。各組未見分層和顏色變化。B組與A組比較,各時點(diǎn)pH值明顯降低,具有顯著性差異(P<0.05),D組與B組比較,各時點(diǎn)pH值明顯升高(P<0.05)。電導(dǎo)率值為A組<B組<C組<D組。各組丙泊酚含量均下降,下降程度各組無差異。各組在相同時點(diǎn)的粒徑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 丙泊酚與利多卡因注射液和(或)地塞米松注射液配伍后,未出現(xiàn)脂肪乳水解;配伍后穩(wěn)定性下降,并隨時間延長,進(jìn)一步下降。但平均粒徑未發(fā)生明顯變化,說明尚可以使用,不會發(fā)生栓塞。

    丙泊酚乳劑;利多卡因;地塞米松;激光粒度分析;配伍

    據(jù)統(tǒng)計(jì),從1999年開始,丙泊酚注射液在我國醫(yī)院中的用藥普及率達(dá)60%~70%,目前已達(dá)90%左右,是應(yīng)用最多的靜脈麻醉藥。但靜脈注射后5~20 s常在注射部位產(chǎn)生燒灼樣的疼痛,增加患者的痛苦和術(shù)后不良回憶。在國外,困擾患者的33項(xiàng)臨床問題調(diào)查中,丙泊酚注射痛位于第7位。在門診手術(shù)的33個常見麻醉問題中其發(fā)生頻率名列第3位[1]。丙泊酚注射痛發(fā)生率達(dá)28%~90%[2],可以通過預(yù)注利多卡因來預(yù)防。一項(xiàng)關(guān)于丙泊酚注射疼痛防治薈萃分析顯示,丙泊酚與利多卡因混用的效果優(yōu)于利多卡因預(yù)注[3]。丙泊酚和其他藥物混合時,肉眼很難觀察其是否發(fā)生化學(xué)反應(yīng),因此必須進(jìn)行物理和化學(xué)兩方面的研究,以判斷2種藥物混合后是否隨時間和環(huán)境的變化而發(fā)生穩(wěn)定性的變化。有研究報(bào)道,當(dāng)乳劑中微滴直徑>5 μm就有形成肺部脂肪栓塞的危險(xiǎn)[4]。此外,藥物濃度在混合后是否會隨時間和溫度改變而發(fā)生變化,混合使用是否會產(chǎn)生藥物不良反應(yīng),是否存在配伍禁忌,均需進(jìn)一步檢測,以明確藥物混合使用的安全性。目前國內(nèi)外應(yīng)用的丙泊酚劑型為脂肪乳劑,這一劑型屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的非均相系,因此與其他注射液混合后使用,很可能會產(chǎn)生影響其穩(wěn)定性的因素,使乳劑產(chǎn)生粒徑增大、破乳、分層或藥物含量變化等現(xiàn)象,影響臨床安全合理用藥。我院所使用的丙泊酚乳劑商品名為力蒙欣(主要成分為丙泊酚),其藥品說明書規(guī)定丙泊酚只能用5%葡萄糖注射液混合使用,并且混合比例不能超過1/5。用于麻醉誘導(dǎo)時,丙泊酚可以大于20∶1的比例與0.5%或1%的利多卡因注射液混合使用。為了給臨床用藥的配伍提供理論依據(jù),本試驗(yàn)考察了丙泊酚分別以9∶1,4∶1的比例與2%利多卡因注射液,以3∶1∶1的比例與2%利多卡因注射液及0.5%地塞米松配伍后,在1~6 h內(nèi)的pH、吸光度、電導(dǎo)率、蘇丹染色、藥物顆粒直徑及其變化,分析其配伍穩(wěn)定性。

    1 儀器與試劑

    1.1 儀器

    PHS-2CW型酸度計(jì)(上海理達(dá)儀器廠);尤尼柯UV-2000紫外可見分光光度計(jì)(上海玖縱精密儀器有限公司);DDS-307型微機(jī)型電導(dǎo)儀(上海般特儀器有限公司);TG16B高速離心機(jī)(昆明諾金科技有限公司);Waters 2695高效液相色譜儀(Waters公司);DP20型顯微鏡成像系統(tǒng)(Olympus);PM200電子天平(METTLER);Nano-ZS90激光粒度分析儀(英國馬爾文)。

    1.2 試劑

    丙泊酚(商品名:力蒙欣,10 mL·(100 mg)-1,西安楊森有限公司生產(chǎn),批號:1203301);利多卡因注射液(5 mL,西南藥業(yè)股份有限公司,批號:120702);地塞米松注射液(2 mL,西南藥業(yè)股份有限公司,批號:120405)。丙泊酚對照品(四川省藥品食品檢驗(yàn)所提供,批號:100806-200801,純度:99%);醋酸鈉(分析純,北京康普匯維科技有限公司);甲醇(色譜純,F(xiàn)isher)。

    2 方法

    2.1 離心分光光度法測定乳劑粒徑的變化

    精密量取丙泊酚10 mL(A組),利多卡因1 mL+丙泊酚9 mL(B組),利多卡因2 mL+丙泊酚8 mL(C組),利多卡因2 mL+丙泊酚6 mL+地塞米松2 mL (5 mg)(D組)4種制劑各自混合均勻后,各取1.5 mL混合液,于0,10,30,60,90,120,180,240,300,360 min,10 900 r·min-1離心15 min,取離心前的乳劑及離心后的下層液各0.1 mL,分別加水稀釋至10 mL,以水為空白,于500 nm處測定其吸收度值(乳劑離心前后測得的吸收度分別為A0,A),計(jì)算其穩(wěn)定性常數(shù)Ke,即離心前后吸收度A0,A的變化百分率。Ke表達(dá)式為Ke=(A0-A)/A0×100%,Ke值越小,乳劑越穩(wěn)定。

    2.2 蘇丹染色實(shí)驗(yàn)

    精密量取A、B、C、D 4組混合均勻的混合制劑各1.5 mL,于0,10,30,60,90,120,180,240,300,360 min取一滴混合液置于載玻片上,進(jìn)行蘇丹染色,乳滴外液如被染成紅色則有破乳現(xiàn)象發(fā)生則記為陽性(+),否則記為陰性(-)。

    2.3 電導(dǎo)率的測定

    各取3.0 mL A、B、C、D 4組混合均勻后的混合制劑于0,10,30,60,90,120,180,240,300,360 min測定電導(dǎo)率,記錄結(jié)果。

    2.4 pH值的測定

    精密量取A、B、C、D 4組混合均勻的混合制劑各3.0 mL,于0,10,30,60,90,120,180,240,300,360 min測定pH,記錄結(jié)果。

    2.5 丙泊酚含量的測定

    2.5.1 丙泊酚含量測定采用HPLC[5]色譜條件為ODS柱(Waters,4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相為甲醇:醋酸鈉-醋酸緩沖液(1 000 mL水中加入0.3 mL醋酸,醋酸鈉調(diào)pH為6.0)(75∶25);流速1.0 mL·min-1;紫外檢測波長270 nm;進(jìn)樣量10 μL。

    2.5.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取丙泊酚對照品10 mg,置于l0 mL量瓶中,用甲醇-水(70∶30)溶解并定容即得1 000 μg·mL-1的對照品溶液,精密量取對照品溶液5.0,2.0,1.0,0.5,0.25,0.125 mL置于5 mL量瓶中,用甲醇-水(70∶30)定容即得濃度400,200,100,50,25 μg·mL-1的系列溶液。取溶液各10 μL進(jìn)樣,每個濃度平行進(jìn)樣3次,以濃度C對面積的平均值A(chǔ)進(jìn)行回歸,回歸方程為:A=4 562C+66 480,r=0.999 8,可見丙泊酚在濃度25~1 000 μg·mL-1內(nèi)線性關(guān)系良好。

    2.5.3 混合液中丙泊酚含量的測定 精密量取A、B、C、D 4組混合制劑各0.1 mL,于0,10,30,60,90,120,180,240,300,360 min加入到5 mL量瓶中,用甲醇-水(70∶30)定容后混勻靜置30 min,取0.5 mL液體于離心管中,10 900 r·min-1離心10 min,取上清液10 μL進(jìn)樣,按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度。

    2.6 激光粒度分析

    精密量取A、B、C、D 4組混合制劑混合均勻后,于0,10,30,60,90,120,180,240,300,360 min取0.1 mL,稀釋到100 mL,加1.5 mL到激光粒度分析儀樣品池中,以大豆油折光率1.47為樣品的折光率,以水的折光率1.333為離散劑折光率,記錄測量結(jié)果。

    3 結(jié)果

    3.1 吸光度及穩(wěn)定性常數(shù)

    丙泊酚乳劑及配伍后6 h內(nèi)的吸光度及由吸光度計(jì)算出的穩(wěn)定參數(shù)Ke值,結(jié)果顯示4組之間相同時點(diǎn)的吸光度及Ke值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。B、C、D組與A組比較,Ke值明顯增高(P<0.05)。B、C、D組間Ke值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。A組吸光度隨時間變化不呈線性增高。B組吸光度隨時間變化呈線性增高,回歸系數(shù)為0.001,截距為2.497,其r=0.664(P<0.05),見表1。

    3.2 蘇丹染色結(jié)果

    丙泊酚乳劑及配伍后1 h和6 h,各組均未見分層和顏色變化,結(jié)果見圖1。

    圖1 丙泊酚乳劑及配伍后顏色變化(200×) A-A組1 h;B-A組6 h;C-B組1 h;D-B組6 h;E-C組1 h;F-C組6 h;G-D組1 h;H-D組6 hFig 1 The color changes of propofol and its compatibility(200×)A-group A, 1 h; B-group A, 6 h;C-group B, 1 h; D-group B, 6 h; E-group C, 1 h; F-group C, 6 h; G-group D, 1 h; H-group D, 6 h

    3.3 pH值變化

    丙泊酚乳劑及配伍后6 h內(nèi),與A組比較,B、C組各時點(diǎn)pH值明顯降低(P<0.05),與B、C組比較,D組各時點(diǎn)pH值明顯升高(P<0.05)。其余各組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。pH值變化見表2。

    3.4 電導(dǎo)率值變化

    各組之間電導(dǎo)率值在相同時點(diǎn)具有顯著性差異(P<0.05),電導(dǎo)率值為A組<B組<C組<D組。B組電導(dǎo)率隨時間變化呈線性增高,回歸系數(shù)為0.581,截距為26,r=0.822(P<0.05)。C組電導(dǎo)率隨時間變化呈線性增高,回歸系數(shù)為1.777,截距為1 970,r=0.775(P<0.05)。D組電導(dǎo)率隨時間變化呈線性增高,回歸系數(shù)為0.631,截距為3 740,r=0.809(P<0.05)。結(jié)果見表3。

    表2 丙泊酚及配伍后的pH值變化Tab 2 The changes of pH

    表3 丙泊酚及配伍后的電導(dǎo)率變化Tab 3 The conductivity changes

    3.5 丙泊酚含量變化

    各組隨時間延長,丙泊酚含量均下降,線性回歸系數(shù):A組為-0.019(P<0.05),B組為-0.022 (P<0.05),C組為-0.021(P<0.05),D組為-0.020 (P<0.05),各組回歸系數(shù)間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果見表4。

    3.6 粒徑變化

    各組在相同時點(diǎn)的粒徑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,丙泊酚乳劑及配伍后2,6 h的粒徑變化見表5。

    4 討論

    根據(jù)韓繼洪等[6]提出的離心分光光度法評價(jià)乳劑的物理穩(wěn)定性可知,同樣條件下,穩(wěn)定性常數(shù)Ke越小,則乳劑越穩(wěn)定。6 h內(nèi)丙泊酚與利多卡因以及地塞米松注射液配伍后的Ke值均增高,說明丙泊酚和利多卡因及地塞米松注射液配伍后穩(wěn)定性有所下降。由B組看出,隨時間延長,丙泊酚與利多卡因混合液的穩(wěn)定性逐漸下降。

    表5 丙泊酚乳劑及配伍后不同時間粒徑變化Tab 5 The changes of particle size at different time

    丙泊酚和其他3種制劑配伍后6 h的混合液經(jīng)蘇丹染色實(shí)驗(yàn)表明均呈陰性,即乳劑未發(fā)生破乳現(xiàn)象。丙泊酚配伍后混合液的電導(dǎo)率值增大,是因?yàn)槿閯┲屑尤肓怂苄缘碾娊赓|(zhì),使混合液中離子增加。隨著時間延長,混合液的電導(dǎo)率逐漸升高,電導(dǎo)率表征油相體積分?jǐn)?shù)變化程度和乳狀液的穩(wěn)定性[7],乳劑中油珠上浮,聚集、聚并。隨著時間的延長,油珠上浮增加,對乳狀液中離子運(yùn)動的阻礙作用減弱,因此,其電導(dǎo)率值逐漸增加。

    當(dāng)pH<5時,乳滴之間的靜電排斥力會減少,粒徑會增大。脂肪乳的最佳pH值應(yīng)在6~7,因?yàn)樵谶@個范圍內(nèi),一方面,卵磷脂乳滴周圍可以形成良好的保護(hù)膜,另一方面,在這個pH值下,可以降低卵磷脂的水解。脂肪乳的主要降解途徑是其中的磷脂及甘油三酯的水解,從而可引起介質(zhì)的pH降低[8]。由本實(shí)驗(yàn)所測定的pH值可以看出,丙泊酚與利多卡因注射液配伍后的pH值降低,丙泊酚與利多卡因及地塞米松注射液配伍后并且在6 h內(nèi),混合液的pH較丙泊酚與利多卡因注射液配伍增加,但只是pH值的簡單加減,未隨時間延長發(fā)生變化,說明溶液混合后并未引起丙泊酚乳劑的降解。但由于乳劑的pH一般應(yīng)保持在7.0~8.5內(nèi),以減小水解的影響,使乳劑穩(wěn)定,所以基于pH的考慮,丙泊酚與利多卡因注射液和/或地塞米松注射液配伍后,使pH下降明顯,應(yīng)盡快使用,以防止水解反應(yīng)的發(fā)生。

    丙泊酚含量測定證實(shí),丙泊酚與利多卡因注射液和/或地塞米松注射液配伍后,丙泊酚含量均下降,但單純丙泊酚組比較無顯著性差異。丙泊酚為酚類化合物,易于氧化,當(dāng)暴露于空氣中,在使用時保存在安瓶中的惰性氣體被驅(qū)除,藥物容器空間有空氣,氧在水中有一定溶解度,丙泊酚因此逐漸降解,含量隨時間緩慢下降[9]。但其丙泊酚含量下降值均<10%(t0.9),仍屬有效。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與夏亞東等[10]觀察到丙泊酚與硫噴妥鈉混合后,含量下降情況類似。

    混合液的粒徑分析,丙泊酚與利多卡因注射液和(或)地塞米松注射液配伍后,乳劑的平均粒徑及粒徑分布未發(fā)生明顯的變化,說明使用上仍然安全,不會發(fā)生栓塞。

    總之,丙泊酚與利多卡因注射液和/或地塞米松注射液配伍后,3種配伍方式比較,pH值改變,但只是簡單加和,未隨時間發(fā)生變化,即未出現(xiàn)脂肪乳水解。配伍后電導(dǎo)率增加不等,以丙泊酚9 mL+利多卡因1 mL增加最小,并隨時間延長,進(jìn)一步增加,說明配伍后穩(wěn)定性下降,油相上浮,提示使用前需要搖勻。3種配伍后,平均粒徑未發(fā)生明顯變化,說明尚可以使用,不會發(fā)生栓塞。由于體內(nèi)血液復(fù)雜成分的影響,丙泊酚聯(lián)合用藥在體內(nèi)的穩(wěn)定性,尚需要進(jìn)一步研究,將混合藥物加入空白血漿中,丙泊酚及利多卡因含量的變化,可以通過高效液相色譜同時測定[11],筆者將對之進(jìn)一步研究。

    REFERENCES

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    Compatibility of Propofol Emulsion

    ZENG Lingquan1, LONG Wanmei2, FU Hong3, WEI Anning4
    (1.Department of Anesthesiology, the Thirteenth People’s Hospital of Chongqing, Chongqing 400053, China; 2.Pharmacy Division, the Seventh People’s Hospital of Chongqing, Chongqing 400053, China; 3.Department of Anesthesiology, Chongqing TCM Hospital, Chongqing 400021, China; 4.Department of Anesthesiology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China)

    OBJECTIVE To investigate the compatibility of propofol emulsion combined with lidocaine injection and/or dexamethasone injection. METHODS Centrifugal spectrophotometry, Sudan test, conductivity measuring, pH and laser particle size analysis were used to observe the stability of propofol(group A), propofol and lidocaine mixed by 9∶1(group B), propofol and lidocaine mixed by 4∶1(group C), propofol and lidocaine and dexamethasone mixed by 3∶1∶1(group D) within 6 hours under room temperature. RESULTS The Keof group B, C, D were significantly increased compared with group A, (P<0.05). Each group showed no stratification and color change. The pH of group B was decreased compared with group A at each time(P<0.05). The conductivity value of group A<B<C<D. The content of propofol decreased in each group, but there were no differences in decend degree. The particle size had no significant difference between each group at the same time. CONCLSION When propofol combined with lidocaine injection and/or dexamethasone injection, fat hydrolysis doesn’t occur. Stability decreases, and further down along with time. But the average particle size has no significantly changed, that showes it still can be used, no embolism will occur.

    propofole mulsion; lidocaine; dexamethasone; laser particle size analysis; compatibility

    R969

    A

    1007-7693(2013)10-1126-06

    2013-01-30

    重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目(2011-2-392)

    曾令全,男,碩士,副主任醫(yī)師 Tel: 15923921235 E-mail: zenglingquan2231@126.com

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