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    羥丙基-β-環(huán)糊精包合雙氯芬酸鈉注射液的制備

    2013-03-06 08:29:07莊婕呼海濤喬燕萍
    關(guān)鍵詞:抗氧劑包合物熱壓

    莊婕,呼海濤,喬燕萍

    (上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司,上海 201203)

    羥丙基-β-環(huán)糊精包合雙氯芬酸鈉注射液的制備

    莊婕,呼海濤,喬燕萍

    (上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司,上海 201203)

    目的 制備適合臨床用藥濃度和穩(wěn)定性的雙氯芬酸鈉(DS)注射液。方法 采用羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)DS進(jìn)行包合,通過相溶解度圖確定包合比例,并對(duì)抗氧劑種類以及滅菌條件進(jìn)行篩選。結(jié)果 當(dāng)羥丙基-β-環(huán)糊精濃度>0.067 7 mol·L-1時(shí),可以實(shí)現(xiàn)對(duì)DS的完全包合;以硫代甘油作為抗氧劑,注射液性質(zhì)穩(wěn)定;終端滅菌不宜采用熱壓滅菌法。結(jié)論 羥丙基-β-環(huán)糊精可以增加DS在水中的溶解度,使其達(dá)到有效治療濃度。制備得到的注射液性質(zhì)穩(wěn)定,滿足臨床用藥要求。

    雙氯芬酸鈉;羥丙基-β-環(huán)糊精;抗氧劑;穩(wěn)定性

    雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium,DS)是一種衍生于苯乙酸類的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDS),其良好的解熱鎮(zhèn)痛效果帶動(dòng)了眾多劑型的開發(fā)上市,目前除了注射劑之外,均為口服劑型和局部給藥劑型[1]。DS注射液主要為不能口服的住院患者解除疼痛和退熱。然而,由于DS在水中溶解度較小(25 mg·mL-1,25 ℃)[2],達(dá)不到制劑濃度要求,而DS的分子結(jié)構(gòu)中尚含有易氧化基團(tuán),如將其制成注射液后,可使藥物的穩(wěn)定性下降[3],因此尋找合適的溶劑系統(tǒng)以及提高制劑穩(wěn)定性成為研究的關(guān)鍵問題。本實(shí)驗(yàn)采用羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)對(duì)DS進(jìn)行包合,并對(duì)包合比例、抗氧劑的種類以及滅菌條件分別進(jìn)行考察,以制備具有較高溶解度和穩(wěn)定性的DS注射液。

    1 材料與儀器

    1.1 材料

    DS(河南東泰制藥有限公司,批號(hào):110401,純度:99.8%);羥丙基-β-環(huán)糊精(西安德立生物化工有限公司,批號(hào):120723);其他試劑均為分析純。

    1.2 儀器

    85-2型恒溫磁力攪拌器(上海司樂儀器有限公司);Agilent1260型高效液相色譜儀(美國Agilent公司);UV9200型紫外分光光度計(jì)(北京瑞利分析儀器廠);PB-10 pH計(jì)(Sartorious);G154DW高壓滅菌鍋(Zealway);DSC204/1/G動(dòng)態(tài)熱流式差示掃描儀(德國Phoenix公司)。

    2 方法

    2.1 包合物的制備

    制備有效治療濃度37.5 mg·mL-1的DS注射液。首先量取60%的注射用水,加入HP-β-CD 0.2 mol·L-1,60 ℃水浴加熱溶解,冷卻至室溫,加入一定量的抗氧劑,攪拌至溶解,用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值至4.5。再加入DS使其達(dá)相應(yīng)濃度,室溫下繼續(xù)攪拌1 h,補(bǔ)足余量水,得HP-β-CD包合DS注射液:DS-HP-β-CD。

    用3‰的活性炭過濾后,用0.22 μm濾膜過濾,充氮,灌封,主客體分子的摩爾比為1∶2。

    2.2 包合物的鑒定

    采用差示掃描量熱分析法(DSC)對(duì)包合物的形成進(jìn)行鑒定。各取5 mg的DS、HP-β-CD、DS和HP-β-CD的物理混合物(摩爾比1∶2)及其包合物樣品,填充于鋁坩堝,壓蓋后打孔,將其放于高溫爐。以空白坩堝作為參比,升溫掃描。掃描范圍為50~400 ℃,升溫速度為10 ℃·min-1,氣氛為氮?dú)?,流速?00 mL·min-1。

    2.3 包合物含量測定

    2.3.1 DS包合物的紫外吸收峰位確定 根據(jù)文獻(xiàn)[4]報(bào)道,包合物形成與否對(duì)DS的紫外吸收沒有影響,游離態(tài)藥物的吸收光譜與包合態(tài)藥物完全重疊,因此可采用紫外分光光度法直接測定DS溶液的吸收光譜來確定包合物中DS的吸收峰位。

    分別稱取DS與HP-β-CD適量置量瓶中(DS用微量甲醇溶解),用水稀釋至合適濃度,進(jìn)行紫外掃描。

    2.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取干燥至恒重的DS對(duì)照品適量,加微量甲醇溶解后,用水稀釋配制成不同濃度的溶液,濃度分別為2.5,5,12.5,20,25 μg·mL-1,于276 nm波長處測定其吸光度(A),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得回歸方程:A=0.031 7C+ 0.011 2,r=1。

    2.4 包合比例的確定-相溶解度圖的制備

    量取20 mL水,分別加入0,0.02,0.04,0.08,0.1,0.2 mol·L-1的HP-β-CD,室溫?cái)嚢枞芙?,用HCl調(diào)節(jié)pH值至4.5,加入過量DS攪拌12 h后,取0.5 mL,8 000 r·min-1離心5 min,測定上清液中DS的量。

    2.5 抗氧劑的篩選

    將制備的DS-HP-β-CD注射液分成6組,分別加入不同的抗氧劑,配好后過濾、灌裝、充氮、封口,于40 ℃及光照條件下(4 500±500) lx放樣10 d,觀察注射液的變色情況,測定pH值的變化,并用HPLC測定注射液的有關(guān)物質(zhì)及含量。

    2.6 DS-HP-β-CD注射液中DS含量測定方法

    2.6.1 色譜條件 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,以0.02 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液(磷酸調(diào)pH值為2.5)-甲醇(32∶68)為流動(dòng)相;檢測波長為276 nm。理論板數(shù)按DS峰計(jì)算不低于3 000。

    2.6.2 測定方法 取40 ℃及光照條件下(4 500± 500)lx放樣10 d的樣品適量,8 000 r·min-1離心5 min,取上清液,用甲醇稀釋至合適濃度,用HPLC測定DS的含量。

    2.7 DS-HP-β-CD注射液有關(guān)物質(zhì)測定方法

    2.7.1 色譜條件 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以0.02 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液(磷酸調(diào)pH值為2.5,B)與甲醇(A)按1∶1混合均勻,混合后的溶液與甲醇按80∶20作為初始比例進(jìn)行梯度洗脫,梯度洗脫程序見表1;檢測波長為240 nm,流速為1 mL·min-1,柱溫為25 ℃。

    表1 梯度洗脫程序Tab 1 Program of gradient elution

    2.7.2 測定法 同“2.6.2”含量測定方法。

    2.8 活性炭吸附對(duì)藥液pH值及含量的影響

    取所制備的DS-HP-β-CD注射液兩份,一份加入3‰的活性炭,于室溫?cái)嚢?0 min后過濾;一份不加活性炭,分別測定藥液的pH值和含量。

    2.9 時(shí)間對(duì)注射液的影響

    取所制備的DS-HP-β-CD注射液兩份,一組不加抗氧劑作為對(duì)照組,一組加入0.5%的硫代甘油(MTG)作為抗氧劑,分別于121 ℃滅菌15 min和30 min,考察滅菌前后注射液的變色情況、pH值、含量及有關(guān)物質(zhì)的變化。

    3 結(jié)果

    3.1 包合物的鑒定

    由DS、HP-β-CD、二者的物理混合物(摩爾比1∶2)及其包合物的DSC圖譜可知,DS在290 ℃表現(xiàn)出強(qiáng)烈的吸熱峰,而HP-β-CD在約350 ℃處有顯著的吸熱峰,物理混合物中也可觀察到DS和HP-β-CD的吸熱峰,但是包合物中僅在約350 ℃處觀察到HP-β-CD的吸熱峰,DS的吸熱峰消失,這表明DS以分子形式包裹于環(huán)糊精中,無結(jié)晶型存在,形成了包合物。DSC圖譜見圖1。

    圖1 DSC圖譜A-DS;B-HP-β-CD;C-物理混合物;D-包合物Fig 1 DSC chromatograms A-DS; B-HP-β-CD; C-physical mixture of DS and HP-β-CD; D-DSHP-β-CD inclusion complex

    3.2 DS包合物紫外吸收峰位的確定

    通過紫外掃描圖譜可知,DS在276 nm處有強(qiáng)吸收峰,而HP-β-CD在此處沒有干擾。

    3.3 包合物中主客體分子比例的確定

    參照文獻(xiàn)相溶解度圖法[5],以DS溶解度對(duì)HP-β-CD的濃度做圖,并進(jìn)行線性回歸,當(dāng)固定DS的濃度為37.5 mg·mL-1(0.118 mol·L-1),所需HP-β-CD的濃度為0.067 7 mol·L-1。因此,當(dāng)HP-β-CD的濃度大于0.067 7 mol·L-1時(shí),可以實(shí)現(xiàn)對(duì)DS的完全包合,結(jié)果見圖2。

    圖2 DS在HP-β-CD中的相溶解度圖(n=3)Fig 2 Phase solubility diagram of DS in HP-β-CD(n=3)

    3.4 抗氧劑的篩選

    3.4.1 注射液的變色情況 分別于40 ℃及光照條件下(4 500±500)lx放樣10 d。結(jié)果顯示在40 ℃下放樣10 d,不加抗氧劑和加抗氧劑組溶液的外觀均沒有發(fā)生變化,依然澄清透明,說明高溫對(duì)該注射液的影響較??;在光照條件下放樣10 d,除以亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫代甘油作為抗氧劑組,其余各組顏色均發(fā)生不同程度的變黃,說明該注射液對(duì)于光照較為敏感,光照加速了原料藥DS的氧化。結(jié)果見表2。

    表2 40 ℃及光照條件下放樣10 d注射液的變色情況Tab 2 Color changes of DS-HP-β-CD injection at 40℃ and light condition for 10 days

    3.4.2 注射液的pH值變化 分別于40 ℃及光照條件下(4 500±500) lx放樣10 d,測注射液的pH值變化。在40 ℃及光照條件下放樣10 d,注射液的pH值均發(fā)生不同程度的下降,主要是由于原料藥DS氧化后產(chǎn)生吲哚類的酸性降解產(chǎn)物[6];除不加抗氧劑組外,其余各組pH值仍在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)(6.5~8.5),結(jié)果見表3。

    表3 40 ℃及光照條件下放樣10 d注射液的pH值變化(n=3)Tab 3 pH changes of DS-HP-β-CD injection at 40℃ and light condition for 10 days (n=3)

    3.4.3 注射液的含量變化 分別于40 ℃及光照條件下(4 500±500) lx放樣10 d。在40 ℃及光照條件下放樣10 d,各組注射液含量變化不明顯,仍在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)(93.0%~107.0%),結(jié)果見表4。

    表4 40 ℃及光照條件下放樣10 d注射液的含量變化(n=3)Tab 4 Assay changes of DS-HP-β-CD injection at 40 ℃and light condition for 10 days (n=3)

    ?

    3.4.4 注射液有關(guān)物質(zhì)變化 分別于40 ℃及光照條件下(4 500±500)lx放樣10 d,注射液有關(guān)物質(zhì)的單個(gè)雜質(zhì)峰面積占主峰面積的百分比(A)見表5。

    表5 40 ℃及光照條件下放樣10 d注射液的有關(guān)物質(zhì)變化Tab 5 Related substances of DS-HP-β-CD injection at 40 ℃ and light condition for 10 days

    于40 ℃放樣10 d,各組有關(guān)物質(zhì)基本沒增加(<0.3%),再次證明高溫對(duì)該注射液影響較小;在光照條件下放樣10 d,不加抗氧劑組出現(xiàn)7%的較大雜質(zhì)峰,其余各組有關(guān)物質(zhì)也略有增加,最大不超過3.5%。

    3.5 活性炭吸附對(duì)注射液pH值及含量的影響

    活性炭吸附對(duì)注射液的pH值基本無影響,含量下降2%,結(jié)果見表6。

    表 6 活性炭吸附前后注射液pH值及含量的變化(n=3) Tab 6 pH and assay changes of DS-HP-β-CD injection before and after activated carbon adsorption (n=3)

    3.6 時(shí)間對(duì)注射液外觀的影響

    3.6.1 不同滅菌條件下注射液的變色情況 分別于121 ℃滅菌15,30 min,加0.5%的硫代甘油組略變黃色,少量沉淀;不加抗氧劑組121℃滅菌15 min后,顏色變黃,滅菌30 min后,變成紅棕色,并出現(xiàn)絮狀沉淀。產(chǎn)生的絮狀沉淀為DS的熱壓降解產(chǎn)物,成分復(fù)雜,有脫羧脫氫物以及多分子聚合物等,而非單一成分。

    3.6.2 不同滅菌條件下注射液pH值的變化 分別于121 ℃熱壓滅菌15,30 min,注射液的pH值升高,可能是由于熱壓條件下,DS生成堿性降解產(chǎn)物所致,結(jié)果見表7。

    表7 不同滅菌條件下注射液pH值的變化(n=3)Tab 7 pH changes of DS-HP-β-CD injection under different sterilization conditions (n=3)

    3.6.3 不同滅菌條件下注射液含量的變化 分別于121 ℃熱壓滅菌15,30 min,注射液的含量基本沒有變化,結(jié)果見表8。

    表8 不同滅菌條件下注射液含量的變化(n=3)Tab 8 Assay changes of DS- HP-β-CD injection under different sterilization conditions (n=3)

    3.6.4 不同滅菌條件下注射液有關(guān)物質(zhì)的變化分別于121 ℃熱壓滅菌15,30 min,熱壓滅菌后,注射液的有關(guān)物質(zhì)略有增加,最大不超過3%,結(jié)果見表9。

    表9 不同滅菌條件下注射液有關(guān)物質(zhì)的變化Tab 9 Related substances changes of DS-HP-β-CD injection under different sterilization conditions

    4 討論

    DS是一種離子型化合物,為了提高包合效率,首先將溶液的pH調(diào)至酸性,使DS鹽轉(zhuǎn)化為雙氯芬酸,雙氯芬酸的脂溶性較強(qiáng),與環(huán)糊精內(nèi)腔的疏水性結(jié)構(gòu)親和力強(qiáng),更容易被包合在HP-β-CD的空腔內(nèi),從而提高包封效率。相溶解度圖顯示,隨著HP-β-CD濃度的增加,DS的溶解度也隨之增加,但是由于HP-β-CD在體內(nèi)具有一定的毒性,所以筆者選擇適合注射的濃度來制備DS包合物。

    穩(wěn)定性結(jié)果表明,硫代甘油是DS注射液的最佳抗氧劑,這可能與硫代甘油中巰基的易氧化程度高有關(guān),巰基的存在能在很大程度上爭奪溶液中所存在的氧氣,從而保護(hù)雙氯芬酸不被氧化,從而提高了樣品的穩(wěn)定性。

    除熱原的常用方法就是使用活性炭或超濾的方法,而超濾本身的成本很高,操作復(fù)雜,批量小,所以在工業(yè)生產(chǎn)中活性炭除熱原得到了廣泛的應(yīng)用。但是活性炭對(duì)藥物略有吸附,通過活性炭吸附熱原后,含量下降約2%,但仍在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)(93.0%~107.0%);但對(duì)藥液的pH值基本無影響。因此,在產(chǎn)業(yè)放大過程中,我們?nèi)匀豢梢钥紤]采用活性炭對(duì)藥液進(jìn)行除熱原。

    隨著熱壓滅菌時(shí)間的延長,有關(guān)物質(zhì)增加,且pH也隨之升高,顏色加深,所以DS在熱壓滅菌時(shí)仍然存在降解的可能,目前在研究過程中采用過濾除菌法,在以后的研究和生產(chǎn)中,需要進(jìn)一步選擇合適的滅菌條件,完善整個(gè)注射劑的生產(chǎn)工藝。

    REFERENCES

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    Injectable Solution of Diclofenac Sodium Cyclodextrin Inclusion

    ZHUANG Jie, HU Haitao, QIAO Yanping
    (Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd., Shanghai 201203, China)

    diclofenac sodium; hydroxypropyl-β-cyclodextrin; antioxidant; stability

    R944.11

    B

    1007-7693(2013)10-1097-05

    2013-02-01

    莊婕,女,博士,助理研究員 Tel: (021)61871700 Email: zhuangj@pharm-sh.com.cn

    ABSTRACT:OBJECTIVE To prepare diclofenac sodium injection with therapeutic concentration and high stability. METHODS Hydroxypropyl-β-cyclodextrin was used to form the inclusion complex with diclofenac sodium. The compounding rate was measured by phase solubility diagram. The optimal antioxidant and sterilization condition were selected. RESULTS The analysis showed the inclusion complex could be formed when the concentration of hydroxypropyl-βcyclodextrin was more than 0.067 7 mol·L-1. Monothioglycerol was a suitable antioxidant to stabilize the injection. Filtration should be used for terminal sterilization. CONCLUSION Hydroxypropyl-β-cyclodextrin could increase the aqueous solubility of diclofenac sodium to reach the effective therapeutic concentration. The diclofenac sodium injection prepared was stable enough to satisfy the clinical requirement.

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