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    苦杏仁苷凝膠制備工藝的研究

    2013-03-06 08:29:05劉俊紅卓玉珍李棣華張淑坤
    關(guān)鍵詞:卡波姆透皮丙二醇

    劉俊紅,卓玉珍,李棣華,張淑坤

    (天津市南開(kāi)醫(yī)院,天津市中西醫(yī)結(jié)合急腹癥研究所,天津 300100)

    苦杏仁苷凝膠制備工藝的研究

    劉俊紅,卓玉珍,李棣華,張淑坤

    (天津市南開(kāi)醫(yī)院,天津市中西醫(yī)結(jié)合急腹癥研究所,天津 300100)

    目的 篩選苦杏仁苷凝膠基質(zhì),確定制備工藝。方法 采用體外經(jīng)皮滲透法,使用透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀,用HPLC測(cè)定接受液中苦杏仁苷含量,以透皮速率為考察指標(biāo),通過(guò)正交試驗(yàn)篩選基質(zhì)。結(jié)果 苦杏仁苷凝膠劑的優(yōu)化處方組成為1%卡波姆、15%甘油、10%丙二醇、0.5%三乙醇胺。結(jié)論 該凝膠制備工藝簡(jiǎn)單,透皮效果好。

    苦杏仁苷;凝膠;卡波姆;透皮吸收

    苦杏仁苷(amygdalin)廣泛存在于杏、桃、山楂等多種薔薇科植物果實(shí)的種子中,尤其在苦杏仁中含量較多,大約在2%~3%??嘈尤受粘哂兄箍绕酱饔猛?,還能預(yù)防和治療因血黏稠度升高所致的腦缺血;治療急性胰腺炎;增加皮膚組織微循環(huán)血流,促進(jìn)傷口愈合等作用[1]。

    苦杏仁苷口服后,會(huì)被腸道細(xì)菌產(chǎn)生的β-葡萄糖苷酶分解為氫氰酸和苯甲醛,氫氰酸既是有效成分也是有毒成分,少量對(duì)呼吸中樞可產(chǎn)生一定的抑制作用,使呼吸運(yùn)動(dòng)趨于安靜而達(dá)到鎮(zhèn)咳平喘的作用,如果大量服用苦杏仁苷,易產(chǎn)生氫氰酸中毒[2]。研究表明,苦杏仁苷靜脈注射在小鼠、家兔及患者身上均未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),從小鼠實(shí)驗(yàn)可見(jiàn)500 mg·kg-1靜注苦杏仁苷,動(dòng)物100%存活,而相同劑量灌胃,48 h內(nèi)中毒死亡率竟達(dá)80%。說(shuō)明苦杏仁苷的毒性與給藥途徑密切相關(guān)[3]。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可以使藥物通過(guò)皮膚或黏膜的毛細(xì)血管直接進(jìn)入血液循環(huán),避免了胃腸道、消化液等因素的影響,減小不良反應(yīng),使用方便[4]。由于苦杏仁苷生物半衰期短,排泄快[5],本實(shí)驗(yàn)改變用藥途徑,擬制成通過(guò)透皮吸收而發(fā)揮作用的外用制劑——苦杏仁苷凝膠劑。

    1 材料與儀器

    1.1 動(dòng)物

    Wistar大鼠,♂,體質(zhì)量200~250 g,由中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào):SCXK(軍)2009-003。

    1.2 材料

    苦杏仁苷提取物(南京澤朗醫(yī)藥公司,批號(hào):ZL0902021A;含量:98.4%);苦杏仁苷對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所,批號(hào):110820-200403,含量:98.8%);卡波姆-980NF(美國(guó)諾譽(yù)化工有限公司,批號(hào):EC381CC244);丙三醇、丙二醇(湖南爾康制藥有限公司,批號(hào)分別為20071014和20060321);三乙醇胺、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、磷酸均為分析純;甲醇為色譜純。

    1.3 儀器

    TK-12B 型透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀(上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司);SSI PC2000 型高效液相色譜儀(美國(guó)科學(xué)系統(tǒng)公司),EZChrom Elite Client/Server色譜工作站;AL104電子天平(梅特勒-托利多儀器有限公司);FE20型PH計(jì)(梅特勒-托利多儀器有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 體外透皮試驗(yàn)含量測(cè)定方法的建立

    2.1.1 色譜條件 Alltech色譜柱(4.6 mm×150 mm,5 μm),流動(dòng)相甲醇-0.1%磷酸水(20∶80),流速0.9 mL·min-1,檢測(cè)波長(zhǎng)210 nm,柱溫35 ℃。

    2.1.2 線性關(guān)系考察 取苦杏仁苷對(duì)照品0.06 g,精密稱定,置10 mL量瓶中,加蒸餾水溶解稀釋至刻度,搖勻,分別精密量取30,60,120 μL和2.5,5 mL置10 mL量瓶中,加蒸餾水溶解稀釋至刻度,搖勻。精密吸取上述對(duì)照品溶液10 μL進(jìn)樣測(cè)定。以苦杏仁苷的質(zhì)量為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算回歸方程Y=1.683 01× 106X-0.000 536 157,r=0.999 9,結(jié)果表明苦杏仁苷在0.019~6.400 μg內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

    2.1.3 儀器精密度試驗(yàn) 精密吸取苦杏仁苷凝膠劑樣品溶液重復(fù)進(jìn)樣5次,記錄峰面積,經(jīng)計(jì)算RSD為3.0%,表明儀器精密度良好。

    2.1.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) 分別于0,4,8,24,48 h,精密吸取苦杏仁苷凝膠劑樣品溶液進(jìn)樣,記錄峰面積,經(jīng)計(jì)算RSD為1.11%,表明苦杏仁苷在48 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.1.5 供試品溶液的制備 對(duì)于苦杏仁苷含量較低的凝膠劑樣品,直接取接收液通過(guò)微孔濾膜;對(duì)于苦杏仁苷含量較高者,精密吸取原液1 mL加入10 mL量瓶,加蒸餾水稀釋至刻度,搖勻,過(guò)微孔濾膜,即得。

    2.1.6 加樣回收試驗(yàn) 取苦杏仁苷凝膠,按“2.2”項(xiàng)下體外透皮吸收試驗(yàn)操作,6份,15 h后取樣,作為樣品原液,按“2.1.5”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件,依法測(cè)定含量;取上述已知含量的樣品原液,精密量取1 mL,分別精密加入苦杏仁苷對(duì)照品原液0.25 mL及蒸餾水0.75 mL,混勻,再精密吸取混合液1 mL加入10 mL量瓶,加蒸餾水稀釋至刻度,搖勻,過(guò)膜,精密吸取20 μL進(jìn)樣,依法測(cè)定,計(jì)算回收率為100.1%,RSD=1.74%。

    2.1.7 專屬性試驗(yàn) 除去苦杏仁苷配制空白凝膠,按“2.2”項(xiàng)下體外透皮吸收試驗(yàn)操作,15 h后取樣,作為陰性對(duì)照液;按“2.1.5”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件,依法測(cè)定。結(jié)果陰性對(duì)照液在苦杏仁苷對(duì)應(yīng)處沒(méi)有相應(yīng)的色譜峰,色譜圖見(jiàn)圖1。

    圖1 高效液相色譜圖A-樣品溶液;B-陰性樣品;C-對(duì)照品;1-苦杏仁苷Fig 1 The HPLC chromatograms A-sample; B-blank; C-standard; 1-amygdalin

    2.2 苦杏仁苷體外透皮試驗(yàn)

    2.2.1 離體鼠皮的制備 取健康大鼠,♂,將大鼠麻醉后固定四肢,剪去腹部正中線兩側(cè)的鼠毛,再用電動(dòng)剃須刀剃凈絨毛后迅速剝皮,小心剔除皮下脂肪及組織,用濾紙擦拭干凈,得離體鼠皮,放入冰箱(-20 ℃)冷凍保存,于1周內(nèi)用完。

    2.2.2 試驗(yàn)方法 采用TK-12B 型透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀,將鼠皮從冰箱取出,放至室溫,在接收池中放入磁力攪拌子,將鼠皮固定于擴(kuò)散池與接收池之間,真皮面向接收池,接收液為蒸餾水。試驗(yàn)時(shí),將精密稱量的凝膠劑涂于處理好的鼠皮角質(zhì)層,注滿接收液,液面恰與皮膚真皮層接觸,排除氣泡。開(kāi)動(dòng)磁力攪拌器和恒溫水浴,磁力攪拌轉(zhuǎn)速設(shè)定為380 r·min-1,水浴溫度(32±0.5)℃,擴(kuò)散池容積6 mL,擴(kuò)散面積為2.92 cm2。分別于1,3,5,7,9,24,32,48 h 取樣,按“2.1.5”項(xiàng)下方法制備供試品溶液。取樣時(shí)將接收池中的液體全部吸出,同時(shí)補(bǔ)加同樣體積的新鮮接收液。

    2.2.3 HPLC測(cè)定及數(shù)據(jù)處理 按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件,進(jìn)樣20 μL測(cè)定苦杏仁苷,計(jì)算透過(guò)量,并分別計(jì)算單位面積平均累積透過(guò)量Q,計(jì)算公式如下:

    式中Q為t時(shí)刻的累積透過(guò)量(μg·cm-2);Mn為第n個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)得的藥物透過(guò)量(μg);∑Mp為之前測(cè)得的藥物透過(guò)量之和(μg);A為皮膚擴(kuò)散面積。

    以累積滲透量Q(μg·cm-2)為縱坐標(biāo),時(shí)間t(min)為橫坐標(biāo)作圖,可以得到藥物的累積滲透曲線。將累積滲透量Q對(duì)時(shí)間t進(jìn)行回歸,所得線性方程的斜率即為該條件下藥物的穩(wěn)態(tài)透皮速率J(μg·cm-2·h-1)。

    2.3 正交試驗(yàn)

    在初期已考察凝膠外觀及理化性質(zhì)基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)制備所用的基質(zhì)用量范圍,如表1;采用4因素3水平,選用L9(34)正交表,見(jiàn)表2,以透皮速率為考察指標(biāo)。按表2各試驗(yàn)號(hào),將苦杏仁苷加適量蒸餾水溶解,加入卡波姆-980攪拌,放置2 h以上時(shí)間充分溶脹,再依次加丙三醇、丙二醇,對(duì)羥基苯甲酸乙酯乙醇液,最后滴加三乙醇胺,加蒸餾水至50 g,充分?jǐn)嚢?,即成凝膠劑。經(jīng)過(guò)透皮吸收試驗(yàn)及HPLC測(cè)定及數(shù)據(jù)處理,得到各試驗(yàn)組穩(wěn)態(tài)透皮速率,統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2,方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

    表1 因素水平表Tab 1 Level of experimental factors

    由表2中極差R值大小顯示,4個(gè)因素作用主次關(guān)系為A>C>B>D。方差分析結(jié)果表明,卡波姆用量及丙二醇用量有顯著性差異(P<0.05),故選用A2B2C3D1工藝條件,即卡波姆用量1%,甘油用量10%,丙二醇用量15%,三乙醇胺用量0.5%。

    表2 L9(34)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果表(n=3)Tab 2 Results of orthogonal experimental design(n=3)

    表3 方差分析表Tab 3 Analysis of variance

    3 討論

    苦杏仁苷水溶性好,分子量較小,適于采用水溶性高分子材料為基質(zhì),配制成水溶性凝膠,與皮膚有較好的親和性,能增強(qiáng)皮膚的水合作用,有利于藥物的透皮吸收。經(jīng)過(guò)試驗(yàn)證明氮酮和杏仁油對(duì)透皮吸收影響不大。因?yàn)楸伎蓾B入角質(zhì)層并在其中形成積蓄,由此增加藥物在角質(zhì)層中的溶解性和分配性質(zhì),提高藥物對(duì)皮膚的滲透性,對(duì)于苦杏仁苷,即使丙二醇單獨(dú)作為促滲劑,透皮吸收效果也很好。前期工作已證明,注射苦杏仁苷能治療急性胰腺炎;能預(yù)防和治療因血黏稠度升高所致的腦缺血等作用;本課題小組經(jīng)過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)證明本苦杏仁苷凝膠劑無(wú)皮膚局部刺激性和過(guò)敏性反應(yīng),具有活血、止痛作用,在保護(hù)胰腺外分泌功能和因腦缺血造成的腦含水量方面有確切療效,現(xiàn)已得到專利授權(quán)。

    REFERENCES

    [1] WU X Z, WU X X, ZHAO L G, et al. Preparation of amygdalin and application in promoting blood circulation of heat, brain and pancreas: China ZL200610170297.1 [P]. 2007-07-04.

    [2] ZHOU J H, WANG J M. Pharmacology of Chinese Materia Medica(中藥藥理學(xué)) [M]. Shanghai: Shanghai Science and Technology Press, 1986: 219.

    [3] LI X M, LU W Q, QIN Z L, et al. Study on pharmacokinetics and toxicology of amygdalin [J]. New Drugs Clin Rem(新藥與臨床), 1986, 5(3): 141-143.

    [4] LUO M C, WANG Z M, YANG Y. Preparation and evaluation of aciclovir thermosensitive gel [J]. Chin J Mod Appl Pharm(中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)), 2012, 29(9): 819-822.

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    Preparation of Amygdalin Gel

    LIU Junhong, ZHUO Yuzhen, LI Dihua, ZHANG Shukun
    (Tianjin Nankai Hospital, Tianjin Institute of Acute Abdomen in Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Tianjin 300100, China)

    OBJECTIVE To screen amygdalin gel matrix to determine the preparation process. METHODS Using transdermal diffusion test instrument in vitro, the content of amygdalin in the received solution was determined by HPLC. Steady-state penetration rate was served as investigation indexes by orthogonal test. RESULTS Matrix dosage included 1%carbomer, 15% glycerin, 10%propylene glycol, 0.5% triethanolamine. CONCLUSION The preparation is simple, and the transdermal effect is good.

    amygdalin; gel; carbomer; percutaneous permeation

    R943

    B

    1007-7693(2013)10-1085-04

    2013-02-19

    國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81102686)

    劉俊紅,女,副研究員 Tel: (022)27435360 E-mail: nlnbq@sina.com

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