麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗對(duì)兒童型復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤治療作用的臨床研究△

王雨 戴培東 張?zhí)煊?陳琦 孫秀敏 林岳鑫

麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗對(duì)兒童型復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤治療作用的臨床研究△

王雨 戴培東＊張?zhí)煊?陳琦 孫秀敏 林岳鑫

目的通過(guò)隨機(jī)、單盲、空白對(duì)照的臨床試驗(yàn)對(duì)麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗（MMR疫苗）輔助治療兒童型復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤（JORRP）的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，為輔助免疫治療尋找有效的藥物。方法收集JORRP病例31例，按照隨機(jī)原則分為試驗(yàn)組（15例）和對(duì)照組（16例），對(duì)照組為單純手術(shù)，試驗(yàn)組為手術(shù)加局部創(chuàng)面涂抹0.5～1 mLMMR疫苗10 min。比較兩組的復(fù)發(fā)時(shí)間、治療前后Derkay評(píng)分及病變部位的數(shù)量3項(xiàng)指標(biāo)的變化。結(jié)果對(duì)照組的緩解時(shí)間比試驗(yàn)組長(zhǎng)90.08 d，而試驗(yàn)組的手術(shù)間隔比對(duì)照組長(zhǎng)27.01 d，兩組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；入組時(shí)Derkay評(píng)分值與復(fù)發(fā)時(shí)間顯著相關(guān)（P=0.031），而分組、年齡與復(fù)發(fā)時(shí)間無(wú)相關(guān)性。Derkay評(píng)分和病變部位的數(shù)量，治療后兩組均有下降趨勢(shì)，但組內(nèi)及組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另外，年齡較大者和氣管切開(kāi)者，治療后評(píng)分、病變部位的數(shù)量實(shí)驗(yàn)組降低，而對(duì)照組升高。術(shù)后隨訪試驗(yàn)組15例患者，無(wú)一例出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論與單純手術(shù)相比，MMR疫苗的輔助治療在一定程度上延長(zhǎng)了JORRP的復(fù)發(fā)間隔，且病情的嚴(yán)重程度和病灶累積的部位數(shù)量均有減少的趨勢(shì)。（中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2013，13：80-83，87）

麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗；復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤；臨床試驗(yàn)

兒童型復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤（juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis，JORRP）的治療手段可以概括為手術(shù)和輔助治療兩方面。手術(shù)是目前公認(rèn)的基礎(chǔ)治療，大部分學(xué)者認(rèn)為首選內(nèi)鏡下吸切器切除［1-3］。Stern等［4］發(fā)現(xiàn)JORRP患者存在免疫指標(biāo)的異常，且其與腫瘤發(fā)病部位的數(shù)量及復(fù)發(fā)的頻率有關(guān)。JORRP免疫性的輔助治療成為臨床研究新的方向之一。麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗（Measles MumpsRubella vaccine，MMR疫苗）是針對(duì)麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹的預(yù)防性疫苗。有文獻(xiàn)［5-7］報(bào)道，腮腺炎疫苗、麻疹疫苗分別用于RRP的治療取得了較明顯的效果，疫苗的使用可能在一定程度上增強(qiáng)了機(jī)體的免疫功能。本研究通過(guò)局部應(yīng)用MMR疫苗，采用臨床隨機(jī)對(duì)照的方法對(duì)其輔助治療JORRP的效果進(jìn)行研究，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 研究對(duì)象為臨床診斷為JORRP的患者，且患者家屬簽署相關(guān)知情同意書(shū)，本臨床試驗(yàn)已通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2010年1月1日～2011年12月31日，共入組31例患者，其中試驗(yàn)組15例、對(duì)照組16例，兩組在年齡和性別上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究過(guò)程中，失訪1例（聯(lián)系方式變更引起），其余30例的平均觀察期為（487.40± 146.19）d，其中有25例患者觀察期＞1年。

1.2 材料與器械 凍干MMR疫苗（上海生物制品研究所，批號(hào)201009112，圖1），氣管內(nèi)鏡（德國(guó)STORZ公司，長(zhǎng)短兩種的型號(hào)分別為10324A、7230AA，圖2），內(nèi)鏡手柄（德國(guó)STORZ公司，型號(hào)20212030），顯微切割鉆（美國(guó)Medtronic公司，長(zhǎng)短兩種型號(hào)分別為1883524和1883525，圖3），攝像系統(tǒng)（德國(guó)STORZ公司，型號(hào)OY774938-H），Derkay評(píng)分表。

圖1.凍干MMR疫苗

圖2.氣管內(nèi)鏡

圖3.顯微切割鉆

1.3 試驗(yàn)方法 遵循單盲、隨機(jī)化原則，將研究對(duì)象分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M。對(duì)照組為單純手術(shù)（內(nèi)鏡下切割吸引器切除術(shù)，圖4），試驗(yàn)組為手術(shù)加局部創(chuàng)面涂抹0.5～1 mLMMR疫苗10 min（圖5）。每次術(shù)前、術(shù)中進(jìn)行Derkay評(píng)分。如有復(fù)發(fā)，根據(jù)分組情況進(jìn)行相同處理。然后比較兩組的復(fù)發(fā)時(shí)間、治療前后Derkay評(píng)分及病變部位的數(shù)量3項(xiàng)指標(biāo)的變化。氣管切開(kāi)者屬于RRP的非自然病程狀態(tài)，與非氣管切開(kāi)者的病情發(fā)展、變化及轉(zhuǎn)歸均不盡相同；JOPPR的轉(zhuǎn)歸與患者的年齡有關(guān)，10歲以上逐漸自愈［8-10］；故本研究以10歲為分界，＞10歲者定義為年齡較大病例；此兩種特殊病例單獨(dú)討論。排除特殊病例的影響，本研究主要針對(duì)剩余23例患者的3項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析。

圖4.對(duì)照組術(shù)中處理方式

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 針對(duì)緩解病例和復(fù)發(fā)病例分別觀察兩組的緩解時(shí)間和手術(shù)間隔，并采用Cox多因素分析法分析其復(fù)發(fā)情況；對(duì)于治療前后Derkay評(píng)分及病變部位數(shù)量的變化，同組對(duì)象采用配對(duì)t檢驗(yàn)分析治療前后兩項(xiàng)指標(biāo)有無(wú)差異，兩項(xiàng)指標(biāo)變化的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。所有指標(biāo)以P值＜0.05定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

圖5.實(shí)驗(yàn)組術(shù)中處理方式

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)時(shí)間 由于手術(shù)次數(shù)的差異，將入組后僅行1次手術(shù)者定義為緩解病例；反復(fù)發(fā)作，行1次以上手術(shù)者定義為復(fù)發(fā)病例。故針對(duì)此項(xiàng)指標(biāo)，也相應(yīng)分為緩解時(shí)間和手術(shù)間隔。如表1所示，可見(jiàn)兩組的緩解時(shí)間和手術(shù)間隔均無(wú)明顯差異。以復(fù)發(fā)時(shí)間作為觀察指標(biāo)進(jìn)行生存分析，由于疾病本身的過(guò)程還受到年齡和疾病嚴(yán)重程度的影響，構(gòu)建Cox模型進(jìn)行分析（表2），評(píng)分項(xiàng)的P值為0.031，說(shuō)明評(píng)分與復(fù)發(fā)時(shí)間之間有明顯相關(guān)性；且其相對(duì)危險(xiǎn)度Exp（β）=1.114，即評(píng)分每增加一個(gè)單位，高分者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加11.4％。

表1 兩組患者的復(fù)發(fā)時(shí)間比較

表2 COX模型變量參數(shù)估計(jì)

2.2 Derkay評(píng)分 Derkay評(píng)分表［11］是RRP的常用評(píng)分表，本研究具體分值如表3所示，可見(jiàn)治療前后兩組間無(wú)明顯差異，但各組在治療后均有下降趨勢(shì)。Derkay評(píng)分主要包括臨床評(píng)分和手術(shù)評(píng)分兩大部分，如表4、5所示，試驗(yàn)組的臨床評(píng)分有下降趨勢(shì)，其余比較均無(wú)明顯差異；而手術(shù)評(píng)分兩組在治療前后無(wú)明顯差異，但各組治療后均有下降趨勢(shì)。

表3 治療前后Derkay總評(píng)分變化比較

表4 治療前后Derkay臨床評(píng)分變化比較

表5 治療前后Derkay手術(shù)評(píng)分變化比較

2.3 病變部位數(shù)量 Derkay評(píng)分可以觀察患者病變的嚴(yán)重程度，但不能區(qū)分其來(lái)源，故需單獨(dú)觀察病變部位數(shù)量的變化。如表6所示，兩組間治療前后均無(wú)明顯差異，但試驗(yàn)組治療后有下降趨勢(shì)，而對(duì)照組無(wú)明顯差異。

表6 治療前后病變部位數(shù)量的比較

2.4 特殊病例

2.4.1 年齡較大病例 2#、20#、31#為對(duì)照組，14#為試驗(yàn)組，除31#為緩解病例，其余均為復(fù)發(fā)病例，三者復(fù)發(fā)時(shí)間均有延長(zhǎng)，但是其余兩項(xiàng)指標(biāo)對(duì)照組均有所上升，說(shuō)明疾病仍在發(fā)展；而試驗(yàn)組有所下降，說(shuō)明疾病有所改善。

2.4.2 氣管切開(kāi)病例 1#、8#、14#為試驗(yàn)組，20#、28#、31#為對(duì)照組，兩組年齡（10.33歲）和治療前Derkay評(píng)分（16.67分）均相同，但治療后試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，且其余兩項(xiàng)均有明顯改善（評(píng)分下降11.34分，數(shù)量降低2.34）；而對(duì)照組則均升高（評(píng)分升高5.33分，數(shù)量升高0.66）。由此可見(jiàn)，試驗(yàn)組有所改善，而對(duì)照組可能仍在進(jìn)展。

2.5 安全性 本研究中實(shí)驗(yàn)組的15例患者，手術(shù)后無(wú)一病例出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括局部反應(yīng)（如涂抹MMR疫苗后局部充血、水腫等）及全身反應(yīng)如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等。

3 討論

臨床嘗試了多種輔助性JORRP治療方法，文獻(xiàn)報(bào)道較多，近年集中在免疫治療和抗病毒治療，但效果并不理想。文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果由于缺乏隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而使研究結(jié)果的可信度下降。但有文獻(xiàn)［5］報(bào)道，腮腺炎疫苗局部注射后有明顯的療效，麻疹疫苗也具有較好的效果［6-7］，提示免疫治療可能有效。MMR疫苗的安全性很高，臨床主要用于小兒的免疫接種，不良反應(yīng)大多是一過(guò)性的，且癥狀較輕［12］。因此，本研究采用手術(shù)加局部涂抹MMR疫苗方法治療JORRP，對(duì)其臨床結(jié)果進(jìn)行分析。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組的緩解時(shí)間較長(zhǎng)，原因可能是對(duì)照組的年齡偏大，而疾病本身有隨年齡增大而逐漸緩解的特點(diǎn)；另外入組時(shí)試驗(yàn)組的病情較嚴(yán)重（試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前Derkay平均評(píng)分分別為14.7分和9分），且由表2可知，進(jìn)行任何指標(biāo)比較前，需排除不同分組的評(píng)分差異。因此，可能由于兩組在治療前既存在年齡和病情嚴(yán)重程度的差異，導(dǎo)致對(duì)照組的緩解時(shí)間較長(zhǎng)。JORRP有反復(fù)發(fā)作性和自愈性的雙重特點(diǎn)，且回顧既往關(guān)于此病治療的文獻(xiàn)，因此主要觀察指標(biāo)界定為手術(shù)間隔更為科學(xué)。由表1可見(jiàn)，試驗(yàn)組的手術(shù)間隔較長(zhǎng)，但兩組之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，COX多因素分析結(jié)果提示，分組的差異對(duì)JORRP復(fù)發(fā)沒(méi)有影響。其原因可能為試驗(yàn)組年齡偏小，部分患者局部的瘢痕影響疫苗的吸收，同時(shí)與治療前Derkay評(píng)分差異、不同患者對(duì)疾病的耐受程度及患者家庭經(jīng)濟(jì)情況等多因素相關(guān)。Derkay評(píng)分結(jié)果表明總評(píng)分、臨床評(píng)分或手術(shù)評(píng)分，試驗(yàn)組下降的幅度均高于對(duì)照組；同樣，病變部位的數(shù)量變化，試驗(yàn)組下降幅度也高于對(duì)照組，但兩組之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，可能由于年齡和治療前嚴(yán)重程度的差異及觀察期的差異，MMR疫苗可能對(duì)減輕疾病的嚴(yán)重程度有一定作用，但尚未達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的程度。

年齡較大的4例患者，復(fù)發(fā)時(shí)間較長(zhǎng)。其中14#、20#患者無(wú)論是性別、入組年齡、病程變化（后期出現(xiàn)肺部擴(kuò)散）等方面均相似，14#為試驗(yàn)組，20#為對(duì)照組，但兩者評(píng)分和病變部位的數(shù)量存在明顯差異，以及氣管切開(kāi)患者試驗(yàn)組3項(xiàng)指標(biāo)較對(duì)照組均明顯改善，均提示MMR疫苗可能對(duì)病毒生長(zhǎng)和擴(kuò)散均有一定抑制作用。

雖然MMR疫苗治療RRP的機(jī)制尚不清楚，與麻疹疫苗類似，推測(cè)可能與以下幾方面的因素相關(guān)：第一，疫苗除了刺激機(jī)體產(chǎn)生抗病毒抗體，同時(shí)可增強(qiáng)細(xì)胞免疫的作用，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫力；第二，不同病毒之間的干擾現(xiàn)象，不同的病毒共生時(shí)，產(chǎn)生相互抑制、相互干擾的現(xiàn)象；第三，激活血清或體液中的補(bǔ)體系統(tǒng)和其他病毒抑制物；第四，刺激機(jī)體產(chǎn)生干擾素，通過(guò)本身抗病毒活性及其產(chǎn)生的抗病毒蛋白發(fā)揮抑制病毒復(fù)制的作用［7］。

本文結(jié)果顯示，與單純手術(shù)相比，MMR疫苗的輔助治療在一定程度上延長(zhǎng)了JORRP的復(fù)發(fā)間隔，且病情的嚴(yán)重程度和病灶累積的部位數(shù)量均有減少的趨勢(shì)。雖然，由于年齡和本身疾病嚴(yán)重程度的差異，除了緩解時(shí)間這項(xiàng)指標(biāo)外，其余指標(biāo)均只反映出疾病有所減輕的趨勢(shì)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果沒(méi)有顯著差異，但采用隨機(jī)、單盲、空白對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究結(jié)果的可靠性更高。尤其在安全性方面，較局部注射有更好的安全性，沒(méi)有出現(xiàn)喉水腫影響呼吸的情況。綜上所述，MMR疫苗對(duì)延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間、減輕疾病嚴(yán)重程度、抑制病毒的復(fù)制和擴(kuò)散等方面可能均有一定作用，為JORRP的臨床治療提供了一種安全的輔助藥物。

［1］Pasquale K，Wiatrak B，Woolley A，etal.Microdebrider versus CO2laser removal of recurrent respiratory papillomas：a prospective analysis［J］.Laryngoscope，2003，113（1）：139-143.

［2］El-Bitar MA，Zalzal GH.Powered instrumentation in the treatmentof recurrent respiratory papillomatosis：an alternative to the carbon dioxide laser［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2002，128（4）：425-428.

［3］Patel N，Rowe M，Tunkel D.Treatment of recurrent respiratory papillomatosis in children with the microdebrider［J］.Ann Otol Rhinol Laryngol，2003，112（1）：7-10.

［4］Stern Y，F(xiàn)elipovich A，Cotton RT，et al.Immunocompetency in children with recurrent respiratory papillomatosis：prospective study［J］.Ann Otol Rhinol Laryngol，2007，116（3）：169-171.

［5］Pashley NR.Can mumps vaccine induce rem ission in recurrent respiratory papilloma？［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2002，128（7）：783-786.

［6］高嶺，曹華，董明敏，等.3種藥物治療兒童喉乳頭狀瘤病療效觀察［J］.臨床耳鼻咽喉科雜志，2006，20（6）：273-274.

［7］高嶺，董明敏，程秀蓮.手術(shù)加麻疹疫苗喉內(nèi)注射治療兒童喉乳頭狀瘤病59例分析［J］.山東醫(yī)藥，2006，46（30）：56-57.

［8］雷文斌，蘇振忠，文衛(wèi)平，等.33例復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤吸割切除的臨床分析［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2006，33（24）：1397-1400.

［9］黃選兆，汪吉寶.實(shí)用耳鼻咽喉科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1998.

［10］Penaloza-Plascencia M，Montoya-Fuentes H，F(xiàn)lores-Martinez SE，et al.Molecular identification of 7 human papillomavirus types in recurrent respiratory papillomatosis［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2000，126（9）：1119-1123.

［11］Derkay CS，Malis DJ，ZalzalG，etal.A staging system for assessing severity of disease and response to therapy in recurrent respiratory papillomatosis［J］.Laryngoscope，1998，108（6）：935-937.

［12］儲(chǔ)艷，陸玉忠，陶紅，等.國(guó)產(chǎn)麻腮風(fēng)聯(lián)合減毒活疫苗的安全性及免疫原性［J］.中國(guó)生物制品學(xué)雜志，2011，24（6）：707-710.

Therapeutic effect of M easles Mum ps Rubella vaccine on juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis

WANG Yu，DAI Pei-dong＊，ZHANG Tian-yu，CHEN Qi，SUN Xiu-min，LIN Yue-xin.Department of Otorhinolaryngology，Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University，Shanghai 200031，China

ZHANG Tian-yu，Email：ty.zhang2006＠yahoo.com.cn

ObjectiveTo evaluate the therapeutic efficacy of Measles Mumps Rubella（MMR）vaccine on juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis（RRP）as an adjuvant therapy.Methods Thirty-one children with RRPwere enrolled and assigned randomly to intervention group or control group.Fifteen subjects in the intervention group were treated with local application ofMMR vaccine on the lesion after surgery；sixteen subjects in the control group were treated with surgical excision alone.The staging assessment sheet for RRPwas used on every patient.The relapse time，the initial and final staging scores and the amountof affected siteswere compared between the two groups.ResultsThe remission time of control group had extended 90.08 days compared with the intervention group，the interval between operations of intervention group had extended 27.01 days compared with the control group；the scores and the number of the affected sites of the two groups were decreased，but there was no significant difference between them.Multivariate analysis showed that there was significant relevance between scores and relapse time（P=0.031），but not between the age or group and relapse time.In addition，among the patients agedmore than ten or performed tracheotomy，their severity of disease and the number of the affected sites in intervention group were decreased，while those of control group were increased.No patient showed drug-related adverse effect.Conclusions Compared with the surgical excision alone，local application of MMR vaccine as an adjuvant therapy shows some benefit in treating recurrent respiratory papillomatosis to a certain degree.Itmay extend the interval between operations and decrease the severity of disease and the amountofaffected sites，but the curative effectneeds further confirmation.（Chin JOphthalmoland Otorhinolaryngol，2013，13：80-83，87）

Measles Mumps Rubella vaccine；Recurrent respiratory papillomatosis；Clinical research

2013-02-07）

（本文編輯 楊美琴）

上海市衛(wèi)生系統(tǒng)新百人計(jì)劃（XBR2011068）

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科＊實(shí)驗(yàn)中心 上海 200031

張?zhí)煊睿‥mail：ty.zhang2006＠yahoo.com.cn）