進(jìn)行性血紅蛋白減少-繼發(fā)性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血1例報(bào)告

楊 光，程慶礫，張冬梅，敖強(qiáng)國(guó)，張曉英，劉 勝

解放軍總醫(yī)院 南樓腎臟病科，北京 100853

病例資料

1 病史 患者男性，94歲，主因“反復(fù)低熱、間斷血痰、精神萎靡不振2個(gè)月”于2004年12月4日急診入院?；颊哂?004年10月因反復(fù)低熱、間斷咳血痰在我院檢查痰涂片發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌陽(yáng)性，血結(jié)核三項(xiàng)陽(yáng)性，門(mén)診診斷“肺結(jié)核”，給予異煙肼0.2 g，1/d、乙胺丁醇0.5 g，1/d和左氧氟沙星0.2 g，2/d治療。12月4日家人發(fā)現(xiàn)患者精神萎靡，面色蒼白、大小便失禁，測(cè)血壓為178/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，急診收治入院。既往有高血壓、冠心病、持續(xù)性心房纖顫等病史。

2 入院檢查 體溫36.8℃，呼吸18/min，血壓140/60 mmHg，貧血貌，桶狀胸，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音及哮鳴音，有少量痰鳴音。心音強(qiáng)弱不等，律絕對(duì)不齊，心率60 ~ 92/min，雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)弱，余無(wú)明顯異常。血常規(guī)：血紅蛋白(Hb)102 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)：3.3×1012/L，紅細(xì)胞比積(Hct)27.8%，平均紅細(xì)胞體積87 fl，平均血紅蛋白濃度330 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞3.8%，白細(xì)胞9.9×109/L，血小板149×109/L；24 h尿蛋白定量0.272 g，血肌酐75.6 μmol/L(肌酐清除率：56.03 ml/min)，血清白蛋白：36.3 g/L，肝功正常，總膽紅素13 μmol/L，直接膽紅素2.8 μmol/L；血沉46 mm/h；痰涂片：找到抗酸桿菌0 ~ 1個(gè)/每視野；余無(wú)明顯異常。入院診斷：1)肺結(jié)核；2)心律失常，持續(xù)性心房纖顫；3)高血壓3級(jí)，極高危；4)冠心病，穩(wěn)定型心絞痛；5)慢性腎臟病3期；6)貧血原因待查。

3 抗感染治療 患者入院后繼續(xù)給予抗結(jié)核藥物治療，方案不變，后因飲食嗆咳出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部感染，加用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉、鹽酸萬(wàn)古霉素等抗生素治療，但感染控制不佳，逐漸出現(xiàn)呼吸困難，于12月26日因呼吸衰竭予經(jīng)鼻氣管插管、行呼吸機(jī)輔助呼吸。此后反復(fù)出現(xiàn)肺部感染，先后應(yīng)用各種抗生素控制感染，間斷應(yīng)用血漿、免疫球蛋白等加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持。治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)患者的貧血情況進(jìn)行性加重，血紅蛋白(Hb)水平最低降至78 g/L(2004年12月31日)，考慮患者為高齡老人，營(yíng)養(yǎng)不良狀況明顯，故在加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療的同時(shí)，于12月30日起給予促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO，羅氏公司，6 000 U，皮下注射，3次/周)治療，并予補(bǔ)充鐵劑、葉酸和維生素等治療。治療后Hb水平上升不明顯，增加EPO劑量至20 000 U/周，但患者的Hb水平仍繼續(xù)下降，最低至61 g/L(2005年1月6日)，需每周輸注紅細(xì)胞懸液才能將Hb維持在70 ~ 85 g/L之間，多次復(fù)查網(wǎng)織紅細(xì)胞亦進(jìn)行性降低，最低為0.2%，白細(xì)胞及血小板未見(jiàn)異常。

4 骨髓穿刺診斷 臨床高度懷疑血液系統(tǒng)疾病引起的貧血，故于2005年8月23日行骨髓穿刺涂片及骨髓活組織檢查，骨髓涂片結(jié)果：M∶E = 72.3∶1，粒系占86.8%，各階段細(xì)胞均見(jiàn)；紅系占1.2%，成熟紅細(xì)胞形態(tài)未見(jiàn)異常；淋巴細(xì)胞占9.4%。骨髓活檢提示髓系、巨核細(xì)胞生成活躍，紅系生成顯著減低，未見(jiàn)異常細(xì)胞浸潤(rùn)灶。診斷考慮為純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia，PRCA)。

5 PRCA治療 我們懷疑為EPO抗體所致PRCA(但當(dāng)時(shí)尚無(wú)EPO抗體檢查的條件，故未最后確診)，隨即于2005年9月2日停止使用EPO治療，并給予雄激素、人免疫球蛋白和間斷輸注紅細(xì)胞懸液治療，治療1個(gè)月后，Hb仍在66 ~ 87 g/L之間徘徊，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。經(jīng)多學(xué)科專家會(huì)診及查閱文獻(xiàn)后，最終我們考慮PRCA可能為抗結(jié)核藥物所致，故于2005年10月9日經(jīng)結(jié)核病?？漆t(yī)師會(huì)診后停用所有的抗結(jié)核藥(至此，抗結(jié)核治療已1年)。一周以后患者的Hb水平在不輸血的情況下可以保持在78 ~ 90 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸增高至(3.02 ~ 3.47)×1012/L，平均紅細(xì)胞體積82 ~90 fl，平均血紅蛋白濃度318 ~ 325 g/L。停用抗結(jié)核藥物1個(gè)月后，患者咳嗽、咳痰等癥狀再次加重，集痰查抗酸桿菌為陽(yáng)性、痰培養(yǎng)TB桿菌(+)，經(jīng)結(jié)核病?？漆t(yī)師會(huì)診后，確定患者結(jié)核復(fù)發(fā)，故加用了除異煙肼外的其他抗結(jié)核藥物。由于患者Hb水平上升緩慢，故2005年12月15日再次加用EPO并給予靜脈補(bǔ)鐵治療。20 d后患者的Hb水平上升至101 g/L，至2006年1月逐漸升高至113g/L，故逐漸停用EPO。此后患者在不用EPO及輸血治療的情況下，Hb、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均保持在正常范圍。

6 隨訪 2008年5月患者再次入院，復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白120 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：3.38×1012/L，紅細(xì)胞比積(Hct)34.4%，網(wǎng)織紅細(xì)胞1.55%，未再應(yīng)用EPO及輸血治療。2009年6月1日復(fù)查血常規(guī)3.05×1012/L，紅細(xì)胞比積(Hct)22.5%，血紅蛋白97 g/L。2009年6月5日患者因肺部感染、感染性休克死亡。

討 論

該患者為高齡老年人，因低熱、咳血痰、進(jìn)行性貧血入院，入院后反復(fù)肺部感染，與此同時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)進(jìn)行性貧血，為正細(xì)胞、正色素性貧血，血小板數(shù)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常，當(dāng)時(shí)考慮貧血原因可能是因?yàn)榛颊吒啐g、體弱、營(yíng)養(yǎng)不良等，故給患者補(bǔ)充EPO、鐵、葉酸和維生素B12等治療，然而效果欠佳，患者Hb水平及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)仍進(jìn)行性下降，即使多次輸注紅細(xì)胞懸液也只能維持Hb在較低水平。經(jīng)骨髓活檢明確診斷為PRCA。

PRCA是指骨髓中紅細(xì)胞系顯著減少或缺如，而粒細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系增生正常，臨床上可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。繼發(fā)性PRCA可繼發(fā)于感染、免疫性疾病、腫瘤、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)缺乏、藥物或化學(xué)物品中毒等。在此病例中，由于患者高齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差、反復(fù)肺部感染，起初我們懷疑為感染或營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致的PRCA，但是當(dāng)感染控制及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善后，貧血仍未減輕；患者也無(wú)任何胸腺瘤及其他惡性腫瘤臨床證據(jù)，最終我們懷疑可能是藥物引起的PRCA。

目前，大約有30種藥物已被證實(shí)可引起PRCA[1]。在本病例中，開(kāi)始我們考慮可能是EPO介導(dǎo)的PRCA，因?yàn)樵诔浞盅a(bǔ)充鐵劑和葉酸的前提下，應(yīng)用EPO的過(guò)程中反倒引起貧血的加重，為此我們停用了EPO，停藥后血色素仍無(wú)改善，顯然EPO并不是致病的關(guān)鍵。我們進(jìn)一步全面回顧了患者的所有用藥史，發(fā)現(xiàn)該例患者的Hb水平下降與使用抗結(jié)核藥物有關(guān)聯(lián)，即抗結(jié)核治療2周后患者的Hb水平開(kāi)始輕度下降，故我們考慮患者的PRCA可能與抗結(jié)核藥物有關(guān)。果然，停用抗結(jié)核藥物1周后，患者的Hb水平開(kāi)始逐漸上升，并擺脫了輸血治療?；颊呓Y(jié)核復(fù)發(fā)后，加用除異煙肼之外的其他抗結(jié)核藥，Hb水平依然可維持正常水平，由此我們可以得出是異煙肼導(dǎo)致了患者PRCA的結(jié)論。

藥物引起PRCA的臨床病例并不多，而異煙肼導(dǎo)致的PRCA迄今國(guó)內(nèi)外僅有14例報(bào)道[2-10]。在這些病例中，多數(shù)患者為男性(71.4%)，有11例發(fā)生在成人，年齡為32 ~ 81歲，平均年齡(59.81±16.64)歲，有3例發(fā)生在兒童，年齡為6 ~7歲。PRCA通常不會(huì)在應(yīng)用異煙肼治療后立刻發(fā)生，從給藥到發(fā)病通常的時(shí)間間隔為1 ~ 9個(gè)月，平均為(4.36±2.38)個(gè)月。所有的病例停藥后癥狀均有改善，從停藥到血紅蛋白水平恢復(fù)正常的時(shí)間間隔為4 ~ 60 d，平均(23.23±16.60) d。其中有3例患者再次應(yīng)用了異煙肼治療，結(jié)果PRCA會(huì)在2周 ~ 2個(gè)月的時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)[2,5,8]，這3例病人停藥2周后再次復(fù)查了骨髓活檢，結(jié)果仍然提示為PRCA[5,8]。因此所有的證據(jù)都提示異煙肼會(huì)導(dǎo)致可逆性繼發(fā)性PRCA。異煙肼導(dǎo)致PRCA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有人認(rèn)為是異煙肼的直接毒性作用或其代謝產(chǎn)物影響了紅細(xì)胞的生成[2,4]，還有人認(rèn)為是免疫介導(dǎo)對(duì)骨髓紅系的抑制[6]。

PRCA的治療，首先應(yīng)停用或避免應(yīng)用可能致病的藥物，許多繼發(fā)性PRCA停藥后都可好轉(zhuǎn)；如停藥后仍無(wú)好轉(zhuǎn)可以應(yīng)用免疫抑制劑，如腎上腺皮質(zhì)激素，環(huán)孢素A等，也有報(bào)道稱可以加用雄性激素[11]。異煙肼介導(dǎo)的PRCA大多預(yù)后良好，在本病例中，患者為94歲老年男性，是目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的年齡最大的一例，患者一般情況差、基礎(chǔ)疾病多，且平時(shí)應(yīng)用的藥物也多(患者同時(shí)應(yīng)用了10多種藥物)，由此導(dǎo)致了診斷的困難。此外，雖然許多病例均提示停用異煙肼后PRCA就會(huì)治愈，而不需要再額外加用藥物，但是在本病例中，由于患者高齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差、慢性腎臟病的病史，我們繼續(xù)應(yīng)用了一段時(shí)間的EPO和鐵劑，促使患者貧血狀態(tài)更快的改善。

由于前些年報(bào)道的抗EPO抗體介導(dǎo)的PRCA較多見(jiàn)而且病變嚴(yán)重[12-15]，故臨床醫(yī)師對(duì)此保持有高度的警惕性，其主要臨床表現(xiàn)為患者應(yīng)用EPO的過(guò)程中出現(xiàn)進(jìn)行性貧血。最近的研究發(fā)現(xiàn)，1998年以后使用重組人促紅細(xì)胞生成素α(rhEPO-α)相關(guān)PRCA發(fā)生率大幅增加的主要原因是rhEPO-α中加入的穩(wěn)定劑成分如聚山梨醇酯80(polysorbate 80)和使用無(wú)涂層的橡皮塞，當(dāng)貯存不當(dāng)時(shí)，如在高溫環(huán)境放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可能會(huì)導(dǎo)致rhEPO分子聚積，rhEPO抗原性改變，從而誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生。目前當(dāng)相關(guān)技術(shù)改進(jìn)后，rhEPO-α相關(guān)的PRCA的發(fā)生率迅速降低。有研究表明，慢性腎病患者體內(nèi)出現(xiàn)抗EPO抗體的幾率非常低，因此，使用EPO的患者沒(méi)有必要常規(guī)進(jìn)行抗體的篩查。

綜上所述，本例患者為高齡老年人，入院后出現(xiàn)進(jìn)行性貧血，經(jīng)骨髓穿刺活檢病理診斷證實(shí)為PRCA，起初我們懷疑與EPO抗體有關(guān)，最后才發(fā)現(xiàn)為異煙肼導(dǎo)致的PRCA，由于患者基礎(chǔ)疾病及合并用藥較多，造成了診斷和治療的困難。在臨床工作中，應(yīng)用EPO的患者出現(xiàn)PRCA，還要警惕其他可能的原因，如藥物或腫瘤等，本例患者為我們提供了臨床實(shí)證，準(zhǔn)確及時(shí)地判斷病情可以避免寶貴醫(yī)療資源的浪費(fèi)。

1 Dan K. Drug-induced anemia［J］. Nihon Rinsho， 2008， 66（3）：540-543.

2 Goodman SB， Block MH. A case of red cell aplasia occurring as a result of antituberculous therapy［J］. Blood， 1964， 24 ：616-623.

3 Hoffman R， McPhedran P， Benz EJ， et al. Isoniazid-induced pure red cell aplasia［J］. Am J Med Sci， 1983， 286（1）： 2-9.

4 Claiborne RA， Dutt AK. Isoniazid-induced pure red cell aplasia［J］.Am Rev Respir Dis， 1985， 131（6）： 947-949.

5 Lewis CR， Manoharan A. Pure red cell hypoplasia secondary to isoniazid［J］. Postgrad Med J， 1987， 63（738）： 309-310.

6 Johnsson R， Lommi J. A case of isoniazid-induced red cell aplasia［J］.Respir Med， 1990， 84（2）： 171-174.

7 Veale KS， Huff ES， Nelson BK， et al. Pure red cell aplasia and hepatitis in a child receiving isoniazid therapy［J］. J Pediatr， 1992，120（1）： 146-148.

8 Marseglia GL， Locatelli F. Isoniazid-induced pure red cell aplasia in two siblings［J］. J Pediatr， 1998， 132（5）： 898-900.

9 Loulergue P， Mir O， Dhote R. Pure red blood cell aplasia and isoniazid use［J］. Emerg Infect Dis， 2007， 13（9）： 1427-1428.

10 Nakamura H， Okada A， Kawakami A， et al. Isoniazid-triggered pure red cell aplasia in systemic lupus erythematosus complicated with myasthenia gravis［J］. Rheumatol Int， 2010， 30（12）： 1643-1645.

11 Sawada K， Fujishima N， Hirokawa M. Acquired pure red cell aplasia ： updated review of treatment［J］. Br J Haematol， 2008，142（4）： 505-514.

12 J?bsis JJ， Fijnvandraat K， Stapel SO， et al. Anti-epoetin-antibodyinduced anemia in a child with chronic renal failure［J］. Pediatr Nephrol， 2010， 25（5）： 993-994.

13 Shimizu H， Saitoh T， Ota F， et al. Pure red cell aplasia induced only by intravenous administration of recombinant human erythropoietin［J］ .Acta Haematol， 2011， 126（2）： 114-118.

14 Behler CM， Terrault NA， Etzell JE， et al. Rituximab therapy for pure red cell aplasia due to anti-epoetin antibodies in a woman treated with epoetin-alfa ： a case report［J］. J Med Case Rep， 2009， 3 ：7335.

15 Aoki K， Ono Y， Tabata S， et al. Successful treatment of antierythropoietin antibody-mediated pure red cell aplasia with low-dose prednisolone［J］. Int J Hematol， 2013， 97（2）：272-274.