腎性骨病的診治進(jìn)展

劉繼承 (天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院普內(nèi)科，天津 301800)

近年來，隨著慢性腎臟病(CKD)診治的進(jìn)展，患者的生存期明顯延長，但隨著CKD病情逐漸進(jìn)展，患者出現(xiàn)一系列生化指標(biāo)異常及并發(fā)癥，腎性骨病(ROD)就是其中常見并發(fā)癥之一。ROD是CKD患者鈣、磷及維生素D代謝障礙，繼發(fā)甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)引起的骨骼病變，又稱腎性骨營養(yǎng)不良，依骨組織形態(tài)改變分為高轉(zhuǎn)化性骨病、低轉(zhuǎn)化性骨病和混合性骨?。?］。2005年KDIGO會議提出了“慢性腎臟病-礦物和骨代謝病變”的概念，即CKD患者體內(nèi)礦物質(zhì)和骨代謝異常引起的多系統(tǒng)(主要指骨骼和心血管系統(tǒng))損害的臨床綜合征，其中的骨組織形態(tài)學(xué)改變稱為腎性骨病［2］。ROD與CKD患者的病理性骨折和心血管并發(fā)癥有關(guān)，是其致殘和死亡的重要原因，嚴(yán)重影響CKD患者的生存和生活質(zhì)量，因此對ROD早期診斷和治療是提高CKD患者生活質(zhì)量、降低其死亡率的重要措施［3］。本文對近年來ROD的診斷、治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ROD的診斷進(jìn)展

ROD的早期診斷、積極防治對改善終末期腎臟病(ESRD)患者生存狀態(tài)和生活質(zhì)量意義重大，因高轉(zhuǎn)化和低轉(zhuǎn)化性骨病的發(fā)病機(jī)制不同，治療方法也大相徑庭，因此明確ROD的骨組織形態(tài)學(xué)改變便成為診治的關(guān)鍵。

1.1 骨活檢:骨活檢及骨組織形態(tài)學(xué)分析作為腎性骨病確診及分型的金標(biāo)準(zhǔn)，不僅可以反映骨結(jié)構(gòu)、形態(tài)和再吸收等靜態(tài)參數(shù)，而且可以提供骨轉(zhuǎn)化和骨形成率等動態(tài)參數(shù)，但其創(chuàng)傷大、技術(shù)難度高、費(fèi)用貴、可重復(fù)性差，臨床上難以廣泛開展，近年來的研究重點(diǎn)主要在非侵入性檢查方法上。

1.2 骨密度(BMD)測定:因ESRD患者ROD的發(fā)生與其BMD降低關(guān)系密切，故檢測BMD常被用于評估ESRD患者的骨代謝情況，目前有雙能X線吸收法(DXA)、定量超聲法(QUS)、周邊定量CT(pQCT)、高分辨率周邊定量CT(HR-pQCT)等檢測方法。DXA安全、快速，是目前最普遍的用于測量骨質(zhì)含量和BMD的方法，但因易受到周圍軟組織的干擾，限制了其測量結(jié)果的可靠性［4］。QUS是一種簡單、方便、無輻射、廉價(jià)的BMD測定方法，但其預(yù)測能力可能受到骨折部位、測定部位和特定設(shè)備的限制［5］，不作為BMD檢查的首選方法，但在基層醫(yī)院是很好的篩查工具。pQCT也是基于X線的原理，能夠分別測量周邊骨組織小梁骨和皮質(zhì)骨的BMD，還可以評價(jià)慣性極矩、斷面系數(shù)以及皮質(zhì)厚度等骨強(qiáng)度參數(shù)，而且輻射少，在ESRD患者病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)評估中具有一定潛力［6］。HR-pQCT是對pQCT技術(shù)的改進(jìn)，可以評估橈骨和脛骨遠(yuǎn)端總體、皮質(zhì)和小粱骨的體積BMD和微結(jié)構(gòu)參數(shù)［7］。pQCT和HR-pQCT可能是更準(zhǔn)確的評估BMD、骨的微小結(jié)構(gòu)、骨強(qiáng)度以及預(yù)測骨折的方法，但目前主要用于科學(xué)研究，其適用性尚待進(jìn)一步的評估。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查:目前最常用的骨轉(zhuǎn)運(yùn)檢測指標(biāo)是甲狀旁腺激素(PTH)，全段PTH(iPTH)測定能在一定范圍內(nèi)預(yù)測ROD的類型［1］，iPTH ＞300 pg/ml時(shí)，多為高轉(zhuǎn)化性骨病，＜100 pg/ml時(shí)，往往提示低轉(zhuǎn)化性骨病。但血iPTH包括1-84PTH與7-84PTH，而7-84PTH可降低血鈣、抑制骨吸收，有拮抗1-84PTH的作用。所以iPTH升高就可能出現(xiàn)兩種情況:一是1-84PTH水平增高，表現(xiàn)為高轉(zhuǎn)化性骨病并真實(shí)地反映了臨床情況;另一種是7-84PTH水平增高，導(dǎo)致低轉(zhuǎn)化性骨病的發(fā)生。近年來，一種檢測完整的1-84PTH(亦稱環(huán)化酶活化性PTH，CAP)的測定方法，因可排除7-84PTH，亦稱環(huán)化酶抑制性PTH，(CIP)方法的干擾而備受關(guān)注。有研究表明，CAP與骨組織形態(tài)學(xué)及骨轉(zhuǎn)運(yùn)生化指標(biāo)的相關(guān)性明顯好于iPTH［8］。將CAP與iPTH結(jié)合還可以推測出CIP，計(jì)算CAP/CIP的比值也有助于判斷ROD的類型，如果CAP/CIP＞1.0，臨床上高度提示高轉(zhuǎn)化性骨?。?］。還有一項(xiàng)研究比較了CKD1-5期患者的CAP/iPTH比值，發(fā)現(xiàn)隨著腎功能減退，該比值逐漸降低，提示CKD5期患者的CAP比例低于其他階段［10］，也提示了CAP檢測在鑒別ROD中比iPTH更有意義。

其他實(shí)驗(yàn)室檢查方面，近年研究發(fā)現(xiàn)骨堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(OC)等反映骨形成指標(biāo)的標(biāo)志物對判斷骨代謝的狀態(tài)有一定的意義，受到廣大研究者關(guān)注。國內(nèi)賈艷麗等發(fā)現(xiàn)，血液透析組患者的 iPTH與 CAP濃度升高與BALP、OC呈顯著相關(guān)，提示PTH聯(lián)合BALP、OC等指標(biāo)測定對于判斷ROD的類型有一定意義［11］。

2 ROD的治療進(jìn)展

既往對ROD的治療主要是含鈣或鋁的磷結(jié)合劑和活性維生素D，但這些治療的效果并不能令人滿意。近年隨著各種新型磷結(jié)合劑、活性維生素D類似物的研發(fā)和對ROD發(fā)病機(jī)制的深入研究，開始針對患者ROD病理生理多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行個(gè)體化的治療。

2.1 磷結(jié)合劑:長期使用含鈣或鋁的磷結(jié)合劑會引起高鈣血癥或鋁中毒，引發(fā)血管及軟組織鈣化、鋁相關(guān)性骨病及腦病等不良反應(yīng)。近年推出的司維拉姆(Sevelamer)和碳酸鑭是新型的非鈣非鋁磷結(jié)合劑，兩者降磷的療效與碳酸鈣相當(dāng)，但無升高血鈣風(fēng)險(xiǎn)，是更理想的磷結(jié)合劑。

司維拉姆是一種不含鋁、不含鈣、亦不含任何金屬成分的高分子化合物，它以類似離子交換樹脂的方式吸附腸道中的磷酸，結(jié)合后由糞便排出體外，其代表藥為鹽酸司維拉姆(Renagel)和碳酸司維拉姆(Renvela)。Renagel起初作為降脂藥研發(fā)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其有降低血磷的作用，且可避免服用含鈣磷結(jié)合劑出現(xiàn)的血管鈣化和病死率增加的風(fēng)險(xiǎn)，但該藥可出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，且價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用受到一定限制。Renvela的降磷效果與Renagel相當(dāng)，且耐受性較好［12］，同時(shí)還有升高血中碳酸鹽水平的作用，可改善CKD晚期患者的代謝性酸中毒［13］，但價(jià)格同樣是其推廣的最大障礙。

碳酸鑭是另一種有效的非鈣非鋁磷結(jié)合劑，主要用于控制CKD5期患者的高磷血癥。與含鋁制劑相比，碳酸鑭幾乎不在胃腸道吸收，在體內(nèi)組織中積聚也很少，一項(xiàng)長達(dá)6年的對單獨(dú)接受碳酸鑭治療患者(每天2250 mg或3000 mg碳酸鑭)的隨訪顯示，服用碳酸鑭在降低血磷和鈣磷乘積的同時(shí)，并未見新的不良反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)一步證實(shí)了碳酸鑭治療的安全性、有效性和良好的耐受性［14］。

2.2 活性維生素D及其類似物:活性維生素D即骨化三醇［1，25-(OH)2D3］，可直接作用于甲狀旁腺，抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生，降低PTH基因轉(zhuǎn)錄，從而減少PTH合成與分泌。同時(shí)骨化三醇可增加甲狀旁腺細(xì)胞維生素D受體數(shù)目，提高其對血鈣變化的敏感性，恢復(fù)其調(diào)節(jié)血鈣的能力。骨化三醇還可以促進(jìn)小腸對鈣的吸收，升高血鈣，反饋性抑制PTH分泌。對于活性維生素D在CKD繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的合理應(yīng)用方面，美國腎臟協(xié)會慢性腎臟疾病診療指南(NKF-K/DOQI)及國內(nèi)腎病學(xué)專家達(dá)成了共識，認(rèn)為當(dāng)透析患者PTH＞300 pg/ml、血鈣 ＜2.1 mmol/L、血磷 ＜1.78 mmol/L 時(shí)，應(yīng)予活性維生素D治療，治療前必須糾正鈣磷代謝紊亂，使鈣磷乘積 ＜4.52 mmol2/L2(55 mg2/dl2)。

活性維生素D是透析患者治療ROD的重要藥物，但因其可增加胃腸道對鈣磷吸收和骨鈣動員，治療過程中常出現(xiàn)高血鈣及鈣磷乘積升高的不良反應(yīng)，增加發(fā)生心血管及其他軟組織鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。一些新型的維生素D類似物的研發(fā)，給ROD治療帶來了新的選擇。已在國外上市的有22-氧雜骨化三醇、帕立骨化醇、度骨化醇等，對血清鈣和磷的影響很小，均能安全有效地抑制 PTH［15～17］。

2.3 鈣敏感受體(CaR)激動劑:CaR激動劑能增強(qiáng)甲狀旁腺細(xì)胞膜上CaR對細(xì)胞外鈣的敏感度，迅速提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制細(xì)胞內(nèi)PTH釋放，并在細(xì)胞內(nèi)降解，可迅速抑制PTH分泌，大劑量時(shí)還可升高降鈣素水平，降低血鈣，抑制甲狀旁腺組織增生，降低破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，增加骨密度，有利骨的重建，尤其適用于伴高鈣血癥的高轉(zhuǎn)化性骨病。其代表藥西那卡塞可有效降低傳統(tǒng)治療方法無法控制的甲旁亢患者血PTH水平，同時(shí)能降低血磷和鈣磷乘積［18］，為CKD繼發(fā)性甲旁亢提供了新的治療手段。

2.4 雙膦酸鹽:雙膦酸鹽在ROD治療中的作用是降低破骨細(xì)胞活性、減少其數(shù)量、抑制骨吸收，刺激成骨細(xì)胞形成、提高其活性、減慢骨轉(zhuǎn)化。但該藥有腎毒性，還可能使低轉(zhuǎn)化性骨病進(jìn)一步惡化，所以在CKD中的使用還存在顧慮，一般用于治療2～3期CKD患者的骨質(zhì)疏松，在4～5期CKD患者中應(yīng)用的安全性和有效性還需進(jìn)一步的臨床研究。

2.5 血液凈化:普通血液透析(HD)主要通過彌散作用清除尿素、肌酐、尿酸等小分子毒素，而PTH屬于中大分子毒物，普通HD對它的清除效果較差，高通血液透析(HPD)和血液透析濾過(HDF)通過加大濾過膜孔徑、加強(qiáng)對流作用，可增加PTH清除量。血液灌流(HP)可通過對中分子物質(zhì)的非特異性吸附作用清除血液中的PTH，將其與血液透析聯(lián)合組成組合型人工腎，可彌補(bǔ)HD清除PTH效果差的缺陷，從而降低腎性骨病發(fā)生率［19］。

普通透析液中的鈣負(fù)荷過重可導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)運(yùn)減少和低轉(zhuǎn)化性骨病，低鈣透析液(鈣離子1.25mmol/L)有利于低轉(zhuǎn)化性骨病向高轉(zhuǎn)化狀態(tài)發(fā)展，可預(yù)防低轉(zhuǎn)化性骨病，防止軟組織鈣化，降低心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但負(fù)鈣平衡可升高iPTH，導(dǎo)致甲旁亢惡化，故在使用低鈣透析液時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測血鈣及iPTH。

綜上所述，ROD是CKD晚期患者致殘和病死率增加的重要原因，對ROD及早診斷、合理治療，可降低CKD患者死亡率，提高其生活質(zhì)量。隨著對ROD研究的進(jìn)展，我們有了更多的診治手段，但我們對ROD的了解還不夠深入，檢測方法和技術(shù)仍不夠成熟，各種新藥的安全性、有效性仍需更多臨床驗(yàn)證，其治療經(jīng)濟(jì)性仍有待提高。

［1］ National Kidney Foundation:K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease［J］.Am J Kidney dis，2003，42(4 Supple 3):S1.

［2］ Moe S，Drueke T，Cunningham J，et al.Definition，evaluation，and classification of renal osteodystrophy:A position statement from Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)［J］.Kidney International，2006，69(11):1945.

［3］ Souqiyyeh MZ，Shaheen FA.Survey of attitudes of physicians toward the current evaluation and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder(CKD-MBD)［J］.Saudi J Kidney Dis Transpl，2010，21(1):93.

［4］ Wren T A，Kim P S，Janicka A，et al.Timing of peak bone mass:discrepancies between CT and DXA［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92(3):938.

［5］ Knapp KM.Quantitative ultrasound and bone health ［J］.Salud Publica Mex，2009，51(1):S18.

［6］ Bacchetta J，Boutroy S，Juilard L，et al.Bone imaging and chronic kidney disease:will high-resolution peripheral tomography improve bone evaluation and therapeutic management［J］?J Ren Nutr，2009，19(1):44.

［7］ Nickolas T L，Stein E，Cohen A，et al.Bone mass and microarchitecture in CKD patients with fracture［J］.J Am Soc Nephrol，2010，21(8):1371.

［8］ Nakanishi S，Kazama JJ，Shigematsu T ，et al.Comparison of intact PTH assay and whole PTH assay in long-term dialysis patients.Am J Kidn Dis 200l，38(Suppl 1):S172.

［9］ Monier-Faugere MC，Geng Z，Mawad H，et al.Improved assessment of bone turnover by the PTH-(1-84)/large C-PTH fragments ratio in ESRD patients.Kidney Int，2001，60(4):1460.

［10］ Donadio C，Ardini M，Lucchesi A，et al.Parathyroid hormone and large related C-terminal fragments increase at different rates with worsening of renal function in chronic kidney disease patients.A possible indicator of bone turnover status?［J］.Clin Nephrol，2007，67(3):131.

［11］ 賈艷麗，劉惠蘭.甲狀旁腺素及骨轉(zhuǎn)運(yùn)指標(biāo)的測定在維持性血液透析患者腎性骨病診斷中的意義［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，31(6):803.

［12］ Ketteler M，Rix M，F(xiàn)an S，et al.Efficacy and tolerability of sevelamer carbonate in hyperphosphatemic patients who have chronic kidney disease and are not on dialysis［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2008，3(4):1125.

［13］ Fan S，Ross C，Mitra S，et al.A randomized，crossover design study of sevelamer carbonate powder and sevelamer hydrochloride tablets in chronic kidney disease patients on haemodialysis［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24(12):3794.

［14］ Hutchison AJ，Barnett ME，Krause R，et al.Long-term efficacy and safety profile of lanthanum carbonate:Resultsfor up to 6 years of treatment［J］.Nephron Clin Pract，2008，110(1):15.

［15］ Hayashi M，Tsuchiya Y，Itaya Y，et al.Comparison of the effects of calcitriol and maxacalcitol on secondary hyperparathyroidism in patients on chronic haemodialysis:a randomized prospective multicentre trial［J］.Nephrol Dial Transplant，2004，19(8):2067.

［16］ Sprague M，Llach F，Amdahl M，et al.Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism［J］.Kidney Int，2003，63(4):1483.

［17］ Maung HM，Elangovan L，F(xiàn)razao JM，et al.Efficacy and side effects of intermittent intravenous and oral doxercalciferol(1α-hydroxyvitamin D2)in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism:a sequential comparison［J］.Am J Kidney Dis，2001，37(3):532.

［18］ Nagano N.Pharmacological and clinical properties of calcimimetics:calcium receptor activators that afford an innovative approach to controlling hyperparathyroidism ［J］.Pharmacol Ther，2006，109(3):339.

［19］ 林永明，伍艷萍，等.組合型人工腎治療腎性骨病的前瞻性研究［J］. 中國綜合臨床，2010，26(5):465.