腦利鈉肽對心臟的保護(hù)作用

胡金濤，彭 華，劉 紅 (空軍航空大學(xué)基礎(chǔ)基地門診部，吉林 長春 130021)

腦利鈉肽(BNP)，是由心肌細(xì)胞合成和分泌的激素。因其最早是從腦組織中分離、純化出的一種小分子多肽類物質(zhì)而得名。研究表明，BNP具有利尿、利鈉、平穩(wěn)擴(kuò)張動靜脈、減少肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)等作用［1］，改善血流動力學(xué)方面表現(xiàn)卓越，在過去的二十多年里日益受到人們的關(guān)注。本文就近年來腦利鈉肽對心臟保護(hù)作用的研究作一綜述。

1 BNP改善心臟功能的作用

Chen 等［2］通過短期(10天)皮下注射BNP治療實驗性心力衰竭的狗表明，BNP能擴(kuò)張動靜脈血管，改善血流動力學(xué)，提高心臟射血功能。George等通過微小栓子每日栓塞狗冠狀動脈持續(xù)3周，從第一次栓塞60 min后，BNP(100 ng·kg－1·min－1)通過導(dǎo)管不斷注入左心房，栓塞+BNP輸液3周后和停止栓塞+BNP輸液4周后，心室收縮末期彈性［E(es)］和±dP/dt得到明顯改善，左室舒張末期容積明顯減少，射血分?jǐn)?shù)顯著提高［3］。奈西立肽(nesiritide)作為利用重組DNA技術(shù)合成的人腦利鈉肽，相關(guān)研究表明，臨床用于急性心力衰竭患者，可使其動脈和靜脈均衡擴(kuò)張，減少肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)，在不增加心率的情況下增加心臟指數(shù)，改善心臟功能，在治療3 h后緩解患者呼吸困難的臨床癥狀顯著［4］。

2 BNP抑制心肌纖維化

BNP通過抑制多種體液因子抑制心肌纖維化。BNP逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化生長因子－1調(diào)節(jié)纖維化有關(guān)的基因(I型膠原蛋白，纖維粘連蛋白，結(jié)締組織，PAI－1和TIMP3基因)，肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制α－平滑肌肌動蛋白2和非肌球蛋白重鏈，(PDGFA，IGF1，F(xiàn)GF18和 IGFBP10)和炎性因子(COX2酶，IL－6，TNFalpha誘導(dǎo)蛋白－6和腫瘤壞死因子－4)產(chǎn)生，同時BNP刺激細(xì)胞外信號相關(guān)激酶途徑，通過環(huán)磷酸鳥苷依賴的蛋白激酶，和兩個絲裂原活化蛋白激酶抑制劑 U0126和PD98059，抑制轉(zhuǎn)化生長因子－1誘導(dǎo)Ⅰ型膠原的表達(dá)［5］。此外，通過BNP基因敲除小鼠的研究表明，心室發(fā)生局灶性纖維化病變、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、轉(zhuǎn)化生長因子－3(TGF－beta3)，Ⅰ型前膠原［Colalpha1(I)］的 mRNA表達(dá)明顯增加［6］。在應(yīng)對急性心臟壓力超負(fù)荷時，心肌大規(guī)模的纖維化病變存在于所有的BNP基因敲除小鼠上，同時進(jìn)一步增加TGF－beta3和Colalpha1(I)mRNA表達(dá)。Walther等通過研究血管緊張素II1A型受體(AT1)和血管緊縮素原(ANG)及血管緊張素II2A型受體(AT2)基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和利鈉肽(ANP、BNP)在纖維化的過程中互相拮抗，BNP通過抑制RAAS系統(tǒng)抑制心肌纖維化［7］。體外實驗也表明心內(nèi)利鈉肽/cGMP系統(tǒng)對RAAS和轉(zhuǎn)化生長因子－β(TGF－β)介導(dǎo)心肌纖維化起反向調(diào)節(jié)作用［8］。

3 BNP抑制心肌細(xì)胞肥大

研究表明，大鼠心肌梗死后長期BNP治療減輕心肌肥厚和改善心功能且呈劑量依賴性，機(jī)制可能與BNP通過激活環(huán)鳥苷酸依賴的蛋白激酶(PKG)信號途徑下調(diào)TGF－beta1與上調(diào)smad7有關(guān)［9］。利鈉肽A受體(NPR－A)缺乏的轉(zhuǎn)基因小鼠在壓力超負(fù)荷存在時，心肌細(xì)胞cGMP的水平降低，心肌細(xì)胞肥大。利鈉肽A受體(NPR－A)敲除的小鼠心肌細(xì)胞肥大，微陣列分析確定心肌細(xì)胞肥大過程中基因表達(dá)發(fā)生變化，最早的基因表達(dá)改變在肥大的信號級聯(lián)，特別是鈣調(diào)蛋白信號和離子通道，隨后細(xì)胞內(nèi)信使表達(dá)變化(包括蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子)，實時PCR分析證實了在利鈉肽A受體(NPR－A)敲除的小鼠ANP，BNP基因表達(dá)差異顯著，鈣調(diào)蛋白－1，組蛋白去乙?；?a(HDAC7a)，蛋白激酶C(PKC)，(GATA)4，膠原蛋白－1，受磷蛋白和轉(zhuǎn)化生長因子－β1過表達(dá)，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白(calmodulin)－CaMK－Hdac－Mef2和PKC－MAPK－GATA4途徑有關(guān)［10］。

4 BNP抑制心肌細(xì)胞凋亡

急性心肌梗死后心室重構(gòu)及心力衰竭發(fā)生發(fā)展伴隨著心肌細(xì)胞凋亡，其中線粒體損傷，bcl－2和bax的表達(dá)，在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮核心作用。通過對心肌梗死后缺血/再灌注家兔的研究表明，BNP可明顯減輕心肌細(xì)胞凋亡，其介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡的衰減是與增加抑制凋亡蛋白Bcl－2和降低凋亡前蛋白Bax的表達(dá)，顯著降低心肌缺血再灌注引起的caspase－3 激活，減弱心肌細(xì)胞凋亡［11］。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，腦利鈉肽(BNP)具有抑制病理條件下血漿及心臟局部交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)過度激活，利尿、利鈉、改善血流動力學(xué)，抑制心肌纖維化，心肌細(xì)胞肥大凋亡作用明顯。目前臨床上主要短期(24～48)h應(yīng)用于急性失代償性心力衰竭的治療，可明顯改善患者臨床癥狀。但近年來一些臨床研究表明BNP可能導(dǎo)致心力衰竭患者腎臟功能惡化，增加血清肌酐水平及患者死亡率，且成劑量依賴性，另一些研究與此相反［12］。因此，BNP長期應(yīng)用的劑量及安全性仍需更多的基礎(chǔ)實驗及更大樣本臨床研究明確。但目前的研究表明BNP對于心臟保護(hù)作用明確，預(yù)示著臨床上長期應(yīng)用可能抑制心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，在心血管病治療領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。

［1］Burger AJ，Burger MR.Nesiritide:past，present，and future［J］.Minerva Cardioangiol，2005，53(6):509.

［2］Chen HH，Grantham JA，Schirger JA，et al.Subcutaneous administration of brain natriuretic peptide in experimental heart failure［J］.JAm Coll Cardiol，2000，36(5):1706.

［3］George I，Morrow B，Xu K，et al.Prolonged effects of B －type natriuretic peptide infusion on cardiac remodeling after sustained myocardial injury［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，297(2):H708.

［4］Francisco － Méndez G.Nesiritide，a novel treatment for heart failure［J］.Rev Med Inst Mex Seguro Soc，2007，45(3):281.

［5］Kapoun AM，Liang F，O'Young G，et al.B－type natriuretic peptide exerts broad functional opposition to transforming growth factor－beta in primary human cardiac fibroblasts:fibrosis，myofibroblast conversion，proliferation，and inflammation［J］.Circ Res，2004，94(4):453.

［6］Ikeda K，Tojo K，Udagawa T，et al.Cellular physiology of rat cardiac myocytes in cardiac fibrosis:in vitro simulation using the cardiac myocyte/cardiac non－myocyte co－culture system［J］.Hypertens Res，2008，31(4):693.

［7］Walther T，Klostermann K，Heringer－Walther S，et al.Fibrosis rather than blood pressure determines cardiac BNP expression in mice［J］.Regul Pept，2003，116(1 －3):95.

［8］Nishikimi T，Maeda N，Matsuoka H.The role of natriuretic peptides in cardioprotection［J］.Cardiovasc Res，2006，69(2):318.

［9］He JG，Chen YL，Chen BL，et al.B －type natriuretic peptide attenuates cardiac hypertrophy via TGF－beta1/smad7 pathway in vivo and in vitro［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，2010，37(3):283.

［10］Ellmers LJ，Scott NJ，Piuhola J，et al.Npr1－regulated gene pathways contributing to cardiac hypertrophy and fibrosis［J］.J Mol Endocrinol，2007，38(1 －2):245.

［11］Wu B，Jiang H，Lin R，et al.Pretreatment with B－type natriuretic peptideprotectstheheartfrom ischemia－reperfusion injury by inhibiting myocardial apoptosis［J］.Tohoku J Exp Med，2009，219(2):107.

［12］Yancy CW.Benefit－ risk assessment of nesiritide in the treatment of acute decompensated heart failure［J］.Drug Saf，2007，30(9):765.