薯蕷皂苷元的研究

張風霞，王新陸，高 聆，趙家軍

(1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011；2.山東大學附屬省立醫(yī)院，山東 濟南 250021)

薯蕷皂苷元的研究

張風霞1，王新陸1，高 聆2，趙家軍2

(1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011；2.山東大學附屬省立醫(yī)院，山東 濟南 250021)

薯蕷皂苷元具有抗腫瘤、調(diào)血脂、改善心腦血管功能、調(diào)節(jié)免疫、抗血小板聚集等多種藥理作用，具有很高的藥用價值和開發(fā)潛力。

薯蕷皂苷元；藥理研究；腫瘤；免疫；血脂

薯蕷是一種常用的中藥，屬薯蕷科植物，具有健脾消食、祛痰利水、活血舒筋、截瘧等功效。薯蕷皂苷元在薯蕷科植物中含量豐富，現(xiàn)代研究證實其具有抗腫瘤、改善心臟功能、調(diào)節(jié)免疫、抗血小板聚集、降血脂等多種藥理作用，現(xiàn)將薯蕷皂苷元藥理作用的研究狀況總結(jié)如下。

1 抗腫瘤

Gao LL等[1]發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元能抑制人肝癌SGC-7901細胞的增殖、凋亡。用薯蕷皂苷元處理過的SGC-7901細胞,出現(xiàn)細胞質(zhì)減少、細胞相互分離、漂浮、細胞變性等典型的凋亡形態(tài)學變化，細胞數(shù)在G0/G1期下降,G2/M期的增加。而且細胞周期相關(guān)的蛋白cyclin B1和CDK1表達水平下調(diào)，caspase-3和細胞色素C上調(diào)，細胞內(nèi)出現(xiàn)鈣積聚。認為其機制是薯蕷皂苷元抑制了活化CDK激酶的活性、激活了Ca2+相關(guān)的線粒體通路引起SGC-7901在G2/M期的阻滯和凋亡。 Wang X[2]發(fā)現(xiàn)食道癌細胞株Kyse510給予薯蕷皂苷元后引起活性氧自由基(ROS)的迅速產(chǎn)生和線粒體介導的通路的凋亡。認為過氧化物酶1(PRD1)和6是薯蕷皂苷元誘導的細胞內(nèi)高水平ROS導致的細胞凋亡過程中關(guān)鍵的因素。 Raju J[3]發(fā)現(xiàn)經(jīng)薯蕷皂苷元干預的人結(jié)腸癌細胞HCT-116細胞的活性和生長力呈劑量依賴性下降。干預24 h后薯蕷皂苷元對該細胞的半抑制濃度近似35 mm，隨著薯蕷皂苷元濃度的增加,膽固醇生物合成通路中的限速酶HMGCR的mRNA和蛋白水平的表達均顯著的下降。他認為：薯蕷皂苷元通過抑制HCT-116生長及誘導凋亡起作用，而且膽固醇的體內(nèi)平衡參與了其中。 Chiang CT等[4]發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元能通過調(diào)控AKT、mTOR、JUK的磷酸化抑制過度表達的乳腺癌細胞HER2的脂肪酸(FAS)的表達。認為對于過表達HER2的腫瘤,薯蕷皂苷元很可能用作預防和化療藥。 Bian D等[5]給予經(jīng)IGF-1處理的甲狀腺原代細胞不同濃度的薯蕷皂苷元分別作用24、48和72 h，發(fā)現(xiàn)IGF-1的增加能引起甲狀腺細胞的增殖，薯蕷皂苷元通過阻止細胞停留在GO/G1期抑制甲狀腺細胞增殖。 Mu s等[6]用IGF-1培養(yǎng)人的甲狀腺原代細胞后，分別用不同濃度的薯蕷皂苷元處理不同時間，結(jié)果顯示薯蕷皂苷元能通過激活caspase級聯(lián)反應引起甲狀腺原代細胞凋亡，跟時間和劑量成正相關(guān)。認為薯蕷皂苷元是一種有前途的治療GD甲狀腺腫的藥物。

2 調(diào)節(jié)血脂

Uemura T[7]以KK-Ay小鼠為模型，觀察葫蘆巴對于肝臟脂質(zhì)代謝的影響。小鼠分為3組,對照組給予含脂肪60%的高脂肪飲食,其余兩藥物組飲食中分別添加了含量為0.5%和2%的葫蘆巴，喂養(yǎng)4周，結(jié)果顯示2%組小鼠的肝臟和血清中TG及脂肪生成基因的mRNA的水平明顯低于對照組，用高效液相色譜法把葫蘆巴中水解了的皂甙分離成15種成分并檢測這些成分對HepG2細胞TG積累的影響，利用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜顯示活性成分為薯蕷皂苷元,發(fā)現(xiàn)5、10 μmol/L薯蕷皂苷元能抑制HepG2細胞TG的積累和脂肪生成基因的表達，并能抑制肝X受體a(LXRa)的反式激活。認為葫蘆巴通過降低糖尿病小鼠的肝臟脂類含量來改善血脂紊亂，起作用的有效成分為薯蕷皂苷元。 Son IS等[8]予0.1%或0.5%薯蕷皂苷元高膽固醇喂食大鼠6周后，發(fā)現(xiàn)能夠降低血漿和肝臟的TC水平，升高血漿HDL-C的水平,同時改善紅細胞巴比妥酸反應產(chǎn)物(TBARS)和淋巴細胞DNA的損傷，增加血漿和肝臟總超氧化物歧化酶(SOD)、紅細胞谷胱甘肽過氧化物酶、紅細胞和肝臟過氧化氫酶活性，表明薯蕷皂苷元能通過改善脂質(zhì)成分和調(diào)節(jié)氧化應激改善高膽固醇血癥。 Temel RE等[9]人采用野生型和NPCIL1基因敲除小鼠，分別給予或不給予1%薯蕷皂苷元，觀察膽汁分泌和腸道吸收對薯蕷皂苷元刺激的糞便中膽固醇排泄的影響，NPCIL1是參與腸道膽固醇吸收的關(guān)鍵蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元對于野生型和NPCIL1基因敲除小鼠均能增加糞便膽固醇的排泄。對兩組大鼠薯蕷皂苷元均能降低肝內(nèi)和血清膽固醇的水平，并增加肝臟膽固醇的合成。

3 調(diào)節(jié)免疫

Jung DH[10]將LPS/IFN-a激活的小鼠巨噬細胞給予0.1～10 mmol的薯蕷皂苷元處理后顯示:薯蕷皂苷元抑制了炎癥介質(zhì)包括ROS、IL-1、IL-6在轉(zhuǎn)錄水平上表達，能降低NF-κB和AP-1的活性，抑制CK2的活化和JNK的磷酸化。從而認為薯蕷皂苷元有免疫抑制的作用。

4 對心血管系統(tǒng)的作用

Jayachandran KS[11]薯蕷皂苷元80 mg/kg喂養(yǎng)大鼠35 d后，用異丙腎上腺素誘導大鼠心梗模型,以血清CK-MB、脂質(zhì)過氧化物(TBARS)和氫過氧化物(IP)的明顯升高作為模型成功的標志，另外心肌組織的膜結(jié)合酶Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶的活性升高，Na+/K+-ATP酶降低，電解質(zhì)濃度改變。薯蕷皂苷元處理后顯示CK-MB、TBARS、溶酶體水解酶的明顯下降、電解質(zhì)濃度趨于正常，顯示薯蕷皂苷元對心梗有保護作用，這種保護作用可能是由于薯蕷皂苷元的抗氧化和潛在的膜穩(wěn)定性。 寧可永等[12]發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元可擴張正常麻醉犬冠脈血管及外周血管，增加冠脈流量，降低冠脈阻力；改善左室做功和心肌氧利用率，調(diào)整心臟血管的順應性。認為薯蕷皂苷元對犬心臟血流動力學有調(diào)整和改善作用。 Gong G[13]發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元能抑制血小板的聚焦和血栓的形成，并延長活化部分凝血酶原時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)，還能延長出血時間、凝血時間，呈劑量依賴性。認為薯蕷皂苷元是通過提高抗凝、抗血小板聚集和抗血栓形成等方面來發(fā)揮抗血栓作用。

5 對腦血管系統(tǒng)的作用

Chiu CS等[14]用半乳糖造模成衰老小鼠模型，每日分別給予1，5，25和125 mg/kg的薯蕷皂苷元經(jīng)口服4～6周，Morris水迷宮實驗觀察小鼠的學習和記憶能力，檢測腦內(nèi)活性物質(zhì)的水平，結(jié)果顯示：5，25和125 mg/kg的薯蕷皂苷元能明顯的改善小鼠的學習和記憶能力，并能增強腦內(nèi)SOD和GSH-Px的活性,降低腦內(nèi)MDA的水平。認為薯蕷皂苷元有可能成為認知障礙的有效藥物，與增強了內(nèi)源性抗氧化酶的活性有關(guān)。 Ho YJ等[15]將Wister大鼠切除卵巢(OVX)后，每日喂養(yǎng)不同劑量的薯蕷皂苷元，23、24 d后通過高架十字迷宮實驗和習得性無助實驗觀察大鼠的類似焦慮和不安行為，檢測腦內(nèi)的IL-2水平,結(jié)果顯示薯蕷皂苷元治療能影響OVX大鼠腦內(nèi)的IL-2水平和高度焦慮狀態(tài)的大鼠的焦慮行為，而低水平焦慮狀態(tài)則沒有明顯作用。

6 其他

江洋珍等[16]通過研究薯蕷皂苷元對大鼠原代成骨細胞(OB)增值、分化及護骨素(OPG)和核因子κB受體活化因子配體(RANKL)mRNA表達的影響，以探討薯蕷皂苷元防治人類骨質(zhì)疏松癥的作用，實驗結(jié)果顯示不同濃度的薯蕷皂苷元對OB影響成抑制或促進增值作用，OB經(jīng)適宜濃度的薯蕷皂苷元(3.64×10-8～3.64×10-7mol/L)處理3 d,可以明顯促進OB的增殖；處理7 d可以明顯OB分化，同時能顯著上調(diào)細胞內(nèi)OPG/RANKL，認為薯蕷皂苷元可通過調(diào)控OPG和RANKL mRNA的表達而抑制破骨細胞的形成，減少骨吸收。

7 小結(jié)

根據(jù)上述研究資料，薯蕷皂苷在諸多方面都有著明顯的優(yōu)勢，這些研究雖然已經(jīng)取得了一定進展，但在實際的研究過程中仍存在一些問題：1)研究多數(shù)還處于動物實驗階段，臨床應用的報道較少；2)藥理作用研究相對局限，不夠深入；3)個案研究報道較多，缺乏大規(guī)模的樣本研究。今后應該在目前的研究基礎(chǔ)上，加大加深，并擴大樣本量，以期更高的藥用價值和開發(fā)潛力，為臨床疾病帶來新的希望。

[1]Gao LL,Li FR,Jiao P,et al.Paris chinensis dioscin induces G2/M cell cycle arrest and apoptosis in human gastric cancer SGC-7901 cells[J].World J Gastroenterol,2011,17(39):4389-4395.

[2]Wang X,Cheng Y,Wang N,et al.Dioscin induces cancer cell apoptosis through elevated oxidative stress mediated by downregulation of peroxiredoxins [J].Cancer BIOLTher,2012,13(3):138-147.

[3]Raju J,Bird RP.Diosgenin,a naturally occurring steroid(corrected)saponin suppresses 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase expression and induces apoptosis in HCT-116 human colon carcinoma cells[J].Cancer Lett,2007,255(2):194-204.

[4]Chiang CT,Way TD,Tsai SJ,et al.Diosgenin,a naturally occurring steroid,suppresses fatty acid synthase expression in HER2-overexpressing breast cancer cells through modulating Akt,mTOR and JNK phosphorylation[J].FEBS Lett,2007,581(30):5735-5742.

[5]Bian D,Li Z,Ma H,et al.Effects of diosgenin on cell proliferation induced by IGF-1 in primary human thyrocytes[J].Arch Pharm Res,2011,34(6):997-1005.

[6]Mu s,Tian X,Ruan Y,et al.Diosgenin induces apoptosis in IGF-1-stimulated human thyrocytes through two caspase-dependent pathways[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,418(2):347-52.

[7]Uemura T,Goto T,Kang MS,et al.Diosgenin,the main aglycon of fenugreek,inhibits LXRα activity in HepG2 cells and decreases plasma and hepatic triglycerides in obesediabetic mice[J].JNutr,2011,141(1):17-23.

[8]Son IS,Kim JH,Sohn H Y,et al.Antioxidativ and hypolipidemic effects of diosgenin,asteroidal saponin of yam ( dioscorea spp.) on high-cholesterol fed rats[J].Biosci Bio technol Biochem,2007,71(12):3063-3071.

[9]Temel RE,Brown JM ,Ma Y,et al.Diosgenin stimulation of fecal cholester olex cretion in mice is not NPC1L1 dependent [J].J Lipid Res,2009,50(5):915-923.

[10]Jung DH,Park HJ,Byun HE,et al.Diosgenin inhibits macrophage-derived inflammatory mediators through downregulation of CK2,JNK,NF-kappaB and AP-1 activation[J].Int Immunopharmacol,2010,10(9):1047-1054.

[11]Jayachandran KS,Vasanthi HR,Rajamanickam GV.Antilipoperoxidative and membrane stabilizing effect of diosgenin,in experimentally induced myocardial infarction[J].Mol Cell Biochem,2009,327(1-2):203-210.

[12]寧可永,高會麗,李貽奎,等.薯蕷皂苷元對正常麻醉犬心臟血流動力學的影響[J].中藥新藥與臨床藥理,2007,18(6):421-424.

[13]Gong G,Qin Y,Huang W.Anti-thrombosis effect of diosgenin extract from Dioscorea zingiberensis C.H.Wright in vitro and in vivo[J].Phytomedicine,2011,18(6):458-463.

[14]Chiu CS,Chiu YJ,Wu LY,et al.Diosgenin ameliorates cognition deficit and attenuates oxidative damage in senescent mice induced by D-galactose.[J]Am J Chin Med,2011,39(3):551-563.

[15]Ho YJ,Tai SY,Pawlak CR,et al.Behavioral and IL-2 responses to diosgenin in ovariectomized rats[J].Chin J Physiol,2012,55(2):91-100.

[16]江洋珍,王俊俊,梁繼超,等.薯蕷皂苷元對大鼠成骨細胞增殖、分化及OPG/RANKL mRNA表達的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2010,25 (1):134-136.

R285

A

1003-5699(2013)01-0075-03

2012-12-21)

張風霞,女，博士后，主治醫(yī)師。研究方向:心腦血管及血脂代謝的研究。