化療對(duì)惡性腫瘤病人糖代謝及胰島β細(xì)胞功能的影響

，，

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 青島 266021； 2 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科)

AHMEDIN基于2008年GLOBOCAN發(fā)布的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，發(fā)展中國(guó)家惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率占全球范圍的56%及64%[1]?；熓菒盒阅[瘤病人尤其是中晚期病人的主要治療手段之一。循證醫(yī)學(xué)已證明化療可以使有適應(yīng)證的病人生存期延長(zhǎng)。近幾年臨床研究顯示，無(wú)糖尿病的腫瘤病人接受化療后，可以發(fā)生糖代謝紊亂，甚至誘發(fā)糖尿病[2]。而糖尿病病人接受化療后，極易發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥，對(duì)化療的依從性差，影響病人遠(yuǎn)期生存率以及生活質(zhì)量[3]。本文就化療對(duì)血糖的影響、化療誘發(fā)糖代謝紊亂的可能機(jī)制，以及對(duì)胰島功能的影響綜述如下。

1 化療與血糖

1.1 化療對(duì)血糖的影響

近幾年化療引起血糖波動(dòng)漸成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。化療在惡性腫瘤治療的地位不可取代，化療期間的不良反應(yīng)一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的重要內(nèi)容。惡性腫瘤病人接受化療期間，發(fā)生血糖波動(dòng)并不少見，化療誘發(fā)酮癥酸中毒、昏迷，甚至死亡在臨床上亦時(shí)有發(fā)生[4]。既往化療副作用評(píng)價(jià)體系中未提及血糖異常[5]，以致這一常見的現(xiàn)象未被臨床醫(yī)生所重視。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)2003年新版的《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》(CTCAE 3.0)中，首次將血糖列為化療毒副作用評(píng)價(jià)項(xiàng)目之一。

1997年，DISPENZIERI[6]首次報(bào)道化療誘發(fā)1型糖尿病病例。從此化療誘發(fā)血糖波動(dòng)引起臨床醫(yī)生的重視。FALKSON等[7]報(bào)道，195例已緩解的乳癌病人化療誘發(fā)糖代謝紊亂的發(fā)生率為8.5%，其中有1%病人新診斷為糖尿??；且化療對(duì)糖代謝的影響與化療方案有關(guān)。國(guó)內(nèi)周寧等[8]研究顯示，250例女性乳癌術(shù)后病人6周期化療后，空腹血糖升高發(fā)生率16.8%(42例)，其中新診斷為糖尿病者9例，占同期化療者的3.6%(9/250)；紫衫烷類為主的化療方案更易引起血糖升高。NAN等[9]回顧性分析219例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌病人，接受以鉑類為主的化療方案，有5%(11例)病人化療期間新診斷為糖尿病，其中有2例病人出現(xiàn)高滲性昏迷。

惡性腫瘤并發(fā)糖尿病病人化療前后血糖波動(dòng)幅度大。戴月娣等[10]對(duì)并發(fā)糖尿病病人1周期化療后的血糖變化觀察顯示，血糖在化療結(jié)束時(shí)升至最高，之后隨時(shí)間的推移逐漸降低，約第5天降至化療前水平；同時(shí)有30.4%(7/23)病人化療后血糖高于16.7 mmol/L，發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加。惡性腫瘤病人隨著化療周期的延長(zhǎng)，更易發(fā)生糖代謝紊亂。HOTTA等[11]研究顯示，Ⅲ期結(jié)直腸癌病人化療3個(gè)療程后，更易出現(xiàn)糖耐量異常。其他臨床研究結(jié)果也顯示，血糖異常多發(fā)生于多療程大劑量化療后[12]，提示化療藥物對(duì)胰島功能的毒性損傷具有累積效應(yīng)。故臨床醫(yī)生應(yīng)重視多周期化療后5 d內(nèi)發(fā)生的即刻糖代謝異常。

惡性腫瘤并發(fā)糖尿病病人化療期間可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，致病人對(duì)放化療的依從性差。張輝等[13]報(bào)道，晚期惡性腫瘤病人死亡組的血糖異常率顯著高于存活組，且血糖異常的程度也較存活組高；同時(shí)，血糖異常病人的病死率顯著高于血糖正常者。提示血糖水平可能是晚期惡性腫瘤病人獨(dú)立的預(yù)后因素。

1.2 化療期間血糖評(píng)估

化療期間檢測(cè)血糖有重要意義。化療誘發(fā)糖尿病有如下特點(diǎn)：起病隱匿，無(wú)明顯口干、多飲、多尿等癥狀，消瘦、體質(zhì)量下降常被誤認(rèn)為惡性腫瘤本身消耗所致。既往化療期間，臨床醫(yī)生重視化療引起的胃腸道反應(yīng)及血液學(xué)指標(biāo)的異常，很少常規(guī)檢測(cè)血糖?；熣T發(fā)的糖代謝紊亂，對(duì)病人生存及生活質(zhì)量的影響也易被忽視。SAYDAH等[14]進(jìn)行的前瞻性研究結(jié)果表明，糖尿病是腫瘤病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，在化療期間應(yīng)用CTCAE全面評(píng)估病人的血糖水平，對(duì)于保證化療期間病人安全，提高治療依從性，改善病人生存及生活質(zhì)量，避免醫(yī)療糾紛具有重要意義?；熆烧T發(fā)不同程度糖代謝紊亂：一過(guò)性血糖波動(dòng)、糖耐量異常和糖尿病。化療導(dǎo)致糖代謝紊亂是綜合作用的結(jié)果[15]。

2 化療誘發(fā)糖代謝紊亂的可能機(jī)制

2.1 化療藥物對(duì)胰島功能的直接損傷

WEISER等[16]研究顯示，白血病病人接受阿糖胞苷和門冬酰胺酶治療后，體內(nèi)胰島對(duì)胰島素的反饋調(diào)節(jié)作用降低。BURTNESS等[17]研究顯示，鉑類化療藥物可能損傷胰島B細(xì)胞，引起胰腺炎或?qū)е律L(zhǎng)抑素和一氧化氮水平升高，從而抑制胰島素的合成及分泌。植物類化療藥物紫杉烷類致糖代謝紊亂的發(fā)生率較高，考慮與其作用機(jī)制和靶點(diǎn)有關(guān)。紫杉類作用于細(xì)胞的微管、微絲系統(tǒng)，抗腫瘤的同時(shí)，可抑制胰島素的排泌與釋放，引起血糖升高[8]。但有無(wú)其他途徑參與糖代謝紊亂，目前研究較少。馮覺平等[18]研究顯示，氟尿嘧啶對(duì)大鼠胰島B細(xì)胞功能的損傷，化療第7天比第2天更為嚴(yán)重。HOTTA等[11]研究顯示，化療藥物對(duì)胰島功能的毒性具有累積效應(yīng)。腹腔化療在婦科惡性腫瘤的治療中常用，化療藥物的直接浸泡是否會(huì)對(duì)胰腺產(chǎn)生更大的毒性損傷尚有待研究。CHALA等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，無(wú)糖尿病背景也無(wú)肝轉(zhuǎn)移的Ⅳ期乳癌病人，接受6周期化療后，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h后血清胰島素水平下降明顯，提示化療藥物干預(yù)體內(nèi)胰島素的分泌。國(guó)內(nèi)王朝華等[20]研究顯示，順鉑(DDP)可引起胰高血糖素升高，提示胰高血糖素升高可能是順鉑導(dǎo)致血糖升高的機(jī)制之一。鉑類誘發(fā)糖代謝異常的途徑目前尚不清楚。

2.2 化療輔助藥物對(duì)血糖的影響

為保證化療的安全性，化療期間經(jīng)常應(yīng)用輔助藥物，如激素、集落刺激因子、托烷司瓊、呋塞米等。一些藥物對(duì)血糖的影響值得關(guān)注。①腎上腺皮質(zhì)激素：臨床上應(yīng)用紫杉烷類時(shí)，需要大劑量的地塞米松來(lái)預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)以及減輕化療的不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制葡萄糖的分解，促進(jìn)糖原異生，降低組織對(duì)葡萄糖的利用，致血糖增高；同時(shí)也可影響腎小管對(duì)糖的再吸收而出現(xiàn)尿糖。但此作用大多可逆，尚不清楚糖皮質(zhì)激素對(duì)胰島功能的影響。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的糖尿病通常在停用皮質(zhì)類固醇后自然消失，糖耐量正常的病人短期使用糖皮質(zhì)激素后，發(fā)展為糖尿病并不多見，糖尿病的發(fā)生與長(zhǎng)期用藥有關(guān)[21]。②集落刺激因子：由于化療藥物骨髓毒性較為常見，為保證化療的順利進(jìn)行，臨床常用集落刺激因子，尤其是G-CSF，糾正血液指標(biāo)的異常。GEETHA等[22]報(bào)道，有病人化療期間因使用了白細(xì)胞或巨噬細(xì)胞集落刺激因子而誘發(fā)糖尿病。但是此類臨床數(shù)據(jù)較少，并且此類藥物引起血糖升高的具體機(jī)制不清。③呋塞米：臨床上，尤其是應(yīng)用鉑類藥物化療時(shí)，常應(yīng)用呋塞米保護(hù)腎臟功能。但是呋塞米可升高血糖濃度，引起一過(guò)性糖耐量異常。

2.3 其他

糖代謝作為機(jī)體三大物質(zhì)代謝之一，受到多種因素的影響。惡性腫瘤病人的糖代謝異常，有腫瘤本身的原因，也有腫瘤以外的其他因素參與：①年齡：惡性腫瘤和糖尿病都多見于老年人，老年人由于臟器功能開始下降，糖耐量普遍低下，但化療是導(dǎo)致老年人發(fā)生糖尿病的直接原因，還是化療加速胰島功能下降的過(guò)程，使必然發(fā)生的糖尿病提前出現(xiàn)，目前尚不能明確；抑或化療對(duì)胰島功能沒(méi)有影響，化療后的糖尿病發(fā)生只是增齡的必然結(jié)果，目前缺乏相關(guān)大規(guī)模的臨床資料。②化療導(dǎo)致肝腎功能異常：肝腎是糖代謝和藥物清除的重要器官，化療可導(dǎo)致肝腎功能異常，一方面可以引起肝糖原的合成、貯存減弱，另一方面可以導(dǎo)致激素滅活作用降低，使升糖激素作用增加。③電解質(zhì)紊亂：化療誘發(fā)的惡心嘔吐、飲食減少等致電解質(zhì)的丟失增加及攝入減少；為保護(hù)腎功能常需輸入大量液體，造成體內(nèi)電解質(zhì)的稀釋；腎功能損傷導(dǎo)致電解質(zhì)分泌及排泄異常等因素，共同導(dǎo)致低鉀、低鎂血癥的發(fā)生，且長(zhǎng)期未糾正的低鉀血癥本身也可以加重糖耐量異常。

3 化療期間惡性腫瘤病人胰島功能的評(píng)估

惡性腫瘤病人接受化療期間如果并發(fā)糖尿病，該如何控制血糖？如果尚未發(fā)生糖尿病，如何保護(hù)胰島功能預(yù)防繼發(fā)性糖尿病？臨床上尚無(wú)統(tǒng)一方案。

不同化療藥物對(duì)胰島功能的影響，以及病人的胰島B細(xì)胞儲(chǔ)備功能和修復(fù)能力，都可以影響病人化療期間血糖水平。因此，臨床醫(yī)生在化療期間不僅要全面掌握病史及具體用藥情況，還需準(zhǔn)確評(píng)價(jià)胰島B細(xì)胞的功能，及時(shí)調(diào)整完善治療方案。已有研究顯示，化療藥物對(duì)胰腺的損傷可能有累積毒性，建議已接受2周期以上化療的惡性腫瘤病人，應(yīng)評(píng)估胰島B細(xì)胞的功能。

葡萄糖鉗夾技術(shù)是目前國(guó)際公認(rèn)的評(píng)估胰島B細(xì)胞功能的金標(biāo)準(zhǔn)，在研究惡性腫瘤的胰島素抵抗方面具有重要意義[23-24]。但該技術(shù)需要特殊的設(shè)備，費(fèi)用昂貴；在試驗(yàn)過(guò)程中需取血數(shù)十次，受試者依從性差，國(guó)外也僅僅是少數(shù)有條件的醫(yī)院做研究之用，很大程度上限制了其臨床應(yīng)用。

在臨床工作中，分析C肽釋放反應(yīng)及其變化類型，是內(nèi)分泌科常用的評(píng)估機(jī)體胰島功能狀態(tài)的方法。受試者禁食12 h后,給予75 g葡萄糖，在0 min、30 min、1 h、2 h、3 h分別抽血測(cè)定C肽值，繪制C肽釋放反應(yīng)曲線。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，C肽釋放反應(yīng)曲線基本可反映出病人的胰島B細(xì)胞功能隨著病情進(jìn)展而損傷加劇的過(guò)程[25]。C肽檢測(cè)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床工作中，適用于腫瘤病人在化療期間胰島功能的監(jiān)測(cè)。在化療期間通過(guò)監(jiān)測(cè)C肽釋放反應(yīng)，及時(shí)全面評(píng)估胰島功能狀態(tài)，并密切監(jiān)測(cè)血糖、胰島素、電解質(zhì)、酮體水平，建立完善的血糖監(jiān)測(cè)，對(duì)完善化療藥物的毒副作用評(píng)價(jià)體系，及時(shí)調(diào)整化療及降糖治療方案，提高病人生存期及生活質(zhì)量，都有重要的臨床及科研價(jià)值。并且通過(guò)C肽釋放試驗(yàn)，評(píng)估胰島功能以及化療對(duì)惡性腫瘤病人胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的影響，尚可對(duì)化療導(dǎo)致糖尿病的機(jī)制進(jìn)行初步探討。

綜上所述，化療影響惡性腫瘤病人糖代謝是綜合作用的結(jié)果，但具體機(jī)制不清。國(guó)內(nèi)外研究資料隨訪時(shí)間較短，檢測(cè)指標(biāo)不一?；熕幬锸欠裢ㄟ^(guò)影響胰島功能導(dǎo)致糖代謝紊亂，以及化療期間胰島功能變化對(duì)病人生存質(zhì)量的影響，都值得進(jìn)一步研究。

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