黃芪建中丸粘膜保護(hù)作用的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)配伍特點(diǎn)分析*

★ 龔海龍 黃小英 趙海梅 劉端勇 (.江西省樂安縣人民醫(yī)院傳染科 樂安44000；.江西中醫(yī)學(xué)院 南昌0004；.江西中醫(yī)學(xué)院科技學(xué)院 南昌005)

黃芪建中丸粘膜保護(hù)作用的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)配伍特點(diǎn)分析*

★ 龔海龍1黃小英2趙海梅3劉端勇3**(1.江西省樂安縣人民醫(yī)院傳染科 樂安344000；2.江西中醫(yī)學(xué)院 南昌330004；3.江西中醫(yī)學(xué)院科技學(xué)院 南昌330025)

黃芪建中丸常用于治療胃潰瘍等粘膜損傷性疾病，具有改善能量代謝以助修復(fù)、內(nèi)皮保護(hù)以防滲透、調(diào)節(jié)免疫以御外邪、活血抗炎以解損傷等多方面的作用潛質(zhì)，為其在各類粘膜損傷性病變中的應(yīng)用拓寬了思路。

黃芪建中丸；粘膜保護(hù)；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)；配伍

黃芪建中丸出自張仲景《金匱要略》，由黃芪、桂枝、白芍、甘草、生姜、大棗、飴糖所組成。原文中如是記載“虛勞里急，諸不足，黃芪建中湯主之”。黃芪建中丸主要用于慢性胃炎、胃潰瘍等消化性疾病中的臨床治療和科研實(shí)驗(yàn)中，其對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用研究較多，不僅療效確切而且作用機(jī)制主要涉及改善能量代謝狀態(tài)、調(diào)節(jié)免疫、提高防護(hù)水平、改善胃粘膜血流量、促進(jìn)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子表達(dá)、抗氧化等方面，盡管其主要藥物的藥理作用的組合并不完全等同于黃芪建中丸整體方劑的藥理學(xué)作用，此處的分析在于提示黃芪建中丸各藥物的組合存在如下可能性作用，僅作為本課題選擇黃芪建中丸的參考性依據(jù)。

1 改善能量代謝以助修復(fù)

能量代謝指人體與外界環(huán)境之間的能量交換和人體內(nèi)能量轉(zhuǎn)移的過程。ADP轉(zhuǎn)換成ATP等的高能鍵或ATP分解為ADP屬于能量代謝的顯著特征之一，其與細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、衰老凋亡、組織損傷和修復(fù)都有十分密切的關(guān)系。氣的化生理論多被認(rèn)為與現(xiàn)代生物化學(xué)中的生物氧化磷酸化理論相一致，這一點(diǎn)在一定程度上已經(jīng)為現(xiàn)代醫(yī)家所接受，故而認(rèn)為氣的生物學(xué)本質(zhì)多與高能磷酸鍵形式的生物能相關(guān)[1]。黃芪作為常用的補(bǔ)氣藥，其主要有效成分與能量代謝相關(guān)的研究主要集中在線粒體能量代謝方面，如黃芪多糖可以提高靜息狀態(tài)下大鼠骨骼肌琥珀酸脫氫酶(SDH)、蘋果酸脫氫酶(MDH)的活性，提高能源物質(zhì)利用率，減少有害代謝產(chǎn)物生成，維持長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)[2]；黃芪甲苷下調(diào)腹主動(dòng)脈縮窄所致心肌肥厚大鼠的心臟全心質(zhì)量指數(shù)(HMI)、左心質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、細(xì)胞橫徑(TDM)同時(shí)，明顯下調(diào)ANPmRNA的表達(dá)，提示高劑量的黃芪甲苷具有抑制心肌肥厚，改善心肌能量代謝的作用[3]，而黃芪總甘對(duì)腦缺血再灌注后小鼠ATP、ADP含量、總腺苷酸池(TAN)值和Na+-K+-ATP酶活性的降低具有協(xié)同抑制作用[4]。甘草的主要成份之一異甘草素同樣也具有調(diào)節(jié)能量代謝的作用，詹春等[5]采用反相高效液相色譜法檢測(cè)異甘草素治療后的學(xué)習(xí)記憶功能障礙小鼠腦組織ATP含量、腺苷酸池(TAN)水平和能量負(fù)荷值(EC)發(fā)現(xiàn)，異甘草素延長(zhǎng)跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)中潛伏期，減少錯(cuò)誤次數(shù)，減少Y型迷宮實(shí)驗(yàn)中累計(jì)電擊次數(shù)，增加正確反應(yīng)次數(shù)，劑量依賴性提高腦組織中ATP含量、TAN水平和EC值，提示異甘草素改善反復(fù)腦缺血再灌注小鼠認(rèn)知功能障礙的作用途徑可能與改善腦能量代謝有關(guān)。綜上提示黃芪建中丸中的主要藥物黃芪和生姜都具有明顯的改善局部組織能量代謝的作用，且其對(duì)能量代謝的調(diào)節(jié)和組織損傷的修復(fù)呈相關(guān)性。

2 內(nèi)皮保護(hù)以防滲透

血管內(nèi)皮是分割血液和組織的屏障，通過內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌的形式產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)多種器官的功能。各種因素作用下，潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病過程中中性粒細(xì)胞通過血管內(nèi)皮抵達(dá)結(jié)腸上皮，導(dǎo)致隱窩炎、隱窩膿腫和潰瘍等典型的組織損傷，而這一過程中血管內(nèi)皮屏障功能的破壞、血管壁通透性增強(qiáng)是這一事件中的關(guān)鍵所在。因此加強(qiáng)內(nèi)皮功能的保護(hù)，降低血管壁通透性，將有助于緩解炎性滲出。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同基源和同基源的赤、白芍均對(duì)大鼠血瘀模型的血液流變學(xué)異常改變有良好的改善作用，能夠使血清中NO增加，內(nèi)皮素降低，具有活血化瘀作用[6]。盡管生姜有效部位對(duì)血清炎癥因子IL-6、TNF-α的水平作用不明顯，但可明顯降低主動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度，顯著改善高脂血癥造成的血管內(nèi)皮損傷[7]。桂枝揮發(fā)油還可抑制炎癥介質(zhì)組織胺和前列腺素E的釋放，清除過多的自由基(LPO、MDA)，從而保護(hù)心肌細(xì)胞膜和細(xì)胞不受氧化作用的損傷[8]。近來研究表明，黃芪多糖組分(APS-A1)能呈劑量依賴性地明顯減輕甲基異柳磷對(duì)血管內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)的抑制作用，也能降低內(nèi)皮細(xì)胞單層通透性的增加，保護(hù)超氧化物歧化酶(SOD)的活性，并下調(diào)丙二醛(MDA)濃度、升高一氧化氮(NO)濃度，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)性作用[9]。由此可見黃芪建中丸中的主要藥物如黃芪、桂枝、白芍、生姜等都具有不同程度、不同角度的血管內(nèi)皮保護(hù)功能，從目前的研究來看，其主要涉及降低內(nèi)皮素水平，抗氧化，抑制內(nèi)皮細(xì)胞PKC活性，改善內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)，增加內(nèi)皮厚度，以抑制內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)、降低其單層通透性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)性作用，表明黃芪建中丸具有保護(hù)血管內(nèi)皮屏障功能的基礎(chǔ)，進(jìn)而提示黃芪建中丸存在從保護(hù)血管內(nèi)皮屏障功能的角度治療潰瘍性結(jié)腸炎的理論可能。

3 調(diào)節(jié)免疫以御外邪

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種原因不明的腸道慢性非特異性炎癥，盡管其發(fā)病機(jī)制仍不十分清晰，但一般認(rèn)為，免疫反應(yīng)的異常是UC發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。因此調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫水平是治療潰瘍性結(jié)腸炎的重要途徑之一。

黃芪建中丸(湯)無論是整體方劑還是其主要組成成分都具有良好的調(diào)節(jié)免疫的功效。黃芪建中丸對(duì)胰腺外瘺康復(fù)有效應(yīng)用的同時(shí)，外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4明顯上升，CD8稍有下降，CD4/8的比值明顯升高，提示黃芪建中丸可提高機(jī)體免疫功能，促使組織修復(fù)，縮短閉合時(shí)間[10]。黃芪建中丸(湯)在改善脾虛證模型氣虛癥狀的同時(shí)，可增強(qiáng)IL-2活性、NK活性、升高IFN-γ水平[11]，升高大鼠胸腺指數(shù)、血清IgG和回腸粘液SIgA含量[80]，恢復(fù)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白(HB)、血漿白蛋白含量、紅細(xì)胞C3b-受體花環(huán)率(C3b-RR)、紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率(Ic-RR)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率的正常水平。盡管黃芪建中丸作為整體的免疫功能調(diào)節(jié)作用還處于較為粗淺的研究狀態(tài)，但仍然可以表明黃芪建中丸(湯)有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用[12]。

其他主要成分的免疫調(diào)節(jié)作用，研究最多的主要是黃芪，黃芪是補(bǔ)中益氣的常用藥物，現(xiàn)代研究表明黃芪及其主要成分可通過各種途徑調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，如黃芪可明顯升高免疫器官重量指數(shù)；通過增加數(shù)量、促進(jìn)成熟、活化表面活性因子等方式調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞功能；促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、NK細(xì)胞活化；調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞及細(xì)胞因子平衡；促脾淋巴細(xì)胞增殖；增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力；促進(jìn)紅細(xì)胞免疫功能恢復(fù)；提高血中Tc、Th、IgG、IgM和C3水平；增強(qiáng)黏膜免疫功能等等，表明黃芪對(duì)特異性免疫系統(tǒng)、非特異性免疫系統(tǒng)以及粘膜免疫系統(tǒng)都具有廣泛的調(diào)節(jié)作用[13]。而甘草號(hào)稱“國(guó)老”，其甘草酸苷復(fù)方可使?jié)裾罨颊咄庵苎狢D4+T細(xì)胞明顯增加，CD8+T細(xì)胞明顯減少，CD4+/CD8+比值增加，IgE水平和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少，使其總有效率達(dá)到95.00%[14]，甘草多糖則可增強(qiáng)遲發(fā)性超敏反應(yīng)(DTH)，增高輔助性T細(xì)胞活性，使免疫器官增生，從而起到增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能的作用；同時(shí)升高血清IL-2、TNF-α及卵清抗體生成水平、IFN-γ激發(fā)水平，說明甘草多糖在一定程度上能增強(qiáng)小鼠細(xì)胞免疫功能可能與促進(jìn)輔助性T淋巴細(xì)胞釋放細(xì)胞因子有關(guān)[15]。同時(shí)也可以降低Treg細(xì)胞比例，提高脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率而發(fā)揮抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用[16]。白芍總苷體內(nèi)、外給藥均能抑制膠原性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠增高的T、B淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，還能顯著降低脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2的能力以及腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1的能力[17]，還可升高Th1細(xì)胞比例，降低Th2細(xì)胞比例，升高Th1/Th2比值，進(jìn)而調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的分化，改善T細(xì)胞免疫平衡[18]，并通過提高CD4+CD25+FOXP3+比例發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，也可通過抑制T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，從而抑制T淋巴細(xì)胞異常增殖，而對(duì)B淋巴細(xì)胞功能存在濃度促進(jìn)和高濃度抑制的雙向調(diào)節(jié)作用，且抑制巨噬細(xì)胞分泌IL-1、TNF、PGE2、NF-κB活性等等，這一切都說明白芍總苷可在多個(gè)環(huán)節(jié)影響細(xì)胞免疫體液免疫和炎癥過程[19]。而大棗多糖則增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫和體液免疫功能，并對(duì)拮抗免疫抑制下紅細(xì)胞免疫和體液免疫功能用[20]。綜上所見，黃芪建中丸在整體上和各藥主要成分都具有較為明顯的免疫調(diào)節(jié)作用，為其從免疫調(diào)節(jié)角度治療潰瘍性結(jié)腸炎奠定了理論基礎(chǔ)。

4 活血抗炎以解損傷

早期的血管造影和組織病理學(xué)研究表明，結(jié)腸粘膜微循環(huán)障礙是潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病的重要特征之一[21]。黃芪建中丸改善血流狀態(tài)主要體現(xiàn)在黃芪、桂枝、白芍三味中藥上，黃芪甲苷能顯著降低家兔全血黏度[22]，而黃芪多糖能改善微循環(huán)抑制血小板凝集擴(kuò)張血管，降低血黏稠度[23]。桂枝內(nèi)的桂皮醛、桂皮酸鈉，可擴(kuò)張血管，調(diào)節(jié)血液循環(huán)如增強(qiáng)冠脈血流量，改善冠脈循環(huán)；同時(shí)不同濃度下在體外能完全抑制纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白，顯著延長(zhǎng)牛凝血酶凝聚人體纖維蛋白原時(shí)間，抑制血小板聚集，從而表明桂枝有顯著抗凝血作用[24]?？寡鬃饔弥饕w現(xiàn)在兩個(gè)方面，其一，桂枝與白芍的配伍，二者均具有抗炎作用，配伍后具有協(xié)同作用，如白芍桂枝配伍組明顯降低丙二醛含量和彈性蛋白酶，抑制中性粒細(xì)胞CAMP-PDE活性，使大鼠雞蛋清性足跖腫脹率明顯減小，抑制小鼠二甲苯致耳腫脹程度，并明顯優(yōu)于各自單純組，提示白芍桂枝配伍具有明顯的抗炎功效，并具有協(xié)同作用[25]。其次，其他各自藥物的抗炎作用。如桂枝提取物桂枝醇在體外抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等，其揮發(fā)油還可以抑制IgE所導(dǎo)致的肥大細(xì)胞顆粒反應(yīng)[26]。黃芪醇提物對(duì)乙型溶血性鏈球菌、炭疽桿菌、枯草桿菌和金黃色葡萄球菌等具有明顯抑制作用，甘草黃酮類化合物、甘草多糖和甘草酸是其抗炎、抗變應(yīng)性炎癥的活性成分，其抗炎的作用機(jī)制涉及提高吞噬細(xì)胞的吞噬功能、減少巨噬細(xì)胞炎癥介質(zhì)生成與釋放、抑制花生四烯酸代謝途徑PGE2合成的關(guān)鍵酶、調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量與功能、抑制IgE抗體形成、抗炎癥介質(zhì)及前炎性細(xì)胞因子等密切相關(guān)[27]。白芍的抗炎鎮(zhèn)痛機(jī)制可能涉及白芍中的有效部位能調(diào)節(jié)淋T、B巴細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞在增殖分泌吞噬等方面功能，抑制相關(guān)炎癥介質(zhì)的表達(dá)及NF-κB等信號(hào)通路，從而達(dá)到抗炎的目的[28]。生姜油抑制二甲苯引起的小鼠耳腫脹,大鼠蛋清性足腫脹、降低弗氏完全佐劑引起小鼠足腫脹，抑制紙片引起的小鼠肉芽腫組織增生、血清中NO水平的升高，對(duì)DNCB引起的小鼠遲發(fā)性皮膚超敏反應(yīng)也有明顯抑制作用[29]。由此可見，黃芪建中丸不僅具有良好的改善血液流變學(xué)的作用，同時(shí)具有良好的抗炎工作基礎(chǔ)，為黃芪建中丸在改善結(jié)腸微循環(huán)障礙和局部炎性損傷方面的研究提供了科學(xué)的理論基礎(chǔ)。

粘膜損傷是多種胃腸道疾病的主要病理特征，在粘膜損傷與粘膜修復(fù)的過程中，存在能量消耗、微循環(huán)障礙、炎癥反應(yīng)、免疫狀態(tài)紊亂等多重病理狀態(tài)的反復(fù)糾纏發(fā)作，黃芪建中丸具有改善能量代謝以助修復(fù)、內(nèi)皮保護(hù)以防滲透、調(diào)節(jié)免疫以御外邪、活血抗炎以解損傷等多方面的作用潛質(zhì)，為其在各類粘膜損傷性病變中的應(yīng)用拓寬了思路。

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征稿啟事

《江西中醫(yī)藥》所設(shè)的重點(diǎn)欄目有《明醫(yī)心鑒》、《滕王閣醫(yī)話》等?！睹麽t(yī)心鑒》以介紹名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)和中醫(yī)臨證心得為主，重點(diǎn)刊載中醫(yī)關(guān)于疑難病的診療經(jīng)驗(yàn)，要求觀點(diǎn)、方法新，經(jīng)驗(yàn)獨(dú)到?！峨蹰w醫(yī)話》主要反映中醫(yī)教學(xué)、科研、臨床的一得之見，要求以小見大，有感而文，語(yǔ)言生動(dòng)流暢，可讀性強(qiáng)，富于知識(shí)性、趣味性。

江西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：20122BAB215046)；2012年江西省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研計(jì)劃(項(xiàng)目編號(hào)：2012A017，2012A159)

**通訊作者：劉端勇(1975.11-)，男，副教授，碩士，主要研究方向：腫瘤辨證與中藥免疫藥理，E-mail:liuduanyong@163.com

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2012-09-12)