β－受體阻滯劑治療慢性心力衰竭進(jìn)展

李紅瑞，賀琴風(fēng)(.新疆伊犁州婦幼保健院，新疆 伊犁 835000;.新疆伊犁州婦幼保健院，新疆 伊犁 835000)

慢性心力衰竭(CHF)是由于各種病因?qū)е碌男募p害而引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，最終導(dǎo)致心臟泵功能衰竭所形成的一組嚴(yán)重的臨床綜合征，是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是最主要的死亡原因［1］。其發(fā)病率逐年快速增長，而且預(yù)后差，有臨床癥狀的患者5年存活率與惡性腫瘤相仿［2］。近年來，眾多臨床試驗(yàn)證實(shí)，β－受體阻滯劑類藥物對心力衰竭有良好的治療作用，β－受體阻滯劑能通過慢性抑制交感神經(jīng)的興奮，改善心力衰竭患者的心功能和預(yù)后，顯著降低病死率和再住院率［3］，已經(jīng)成為治療慢性心力衰竭的基本藥物之一。

1 慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

1.1 β－受體表達(dá)與心力衰竭的關(guān)系:近年來，人們從基因水平探討了β－受體表達(dá)與心力衰竭的關(guān)系。通過對β1受體與β2受體mRNA水平的表達(dá)進(jìn)行了測定，證實(shí)衰竭心肌β1受體mRNA的穩(wěn)態(tài)水平明顯降低，提示心肌β1受體mRNA生成減少或降解增多是導(dǎo)致β1受體蛋白密度下調(diào)的主要原因。心力衰竭時β2受體mRNA無明顯變化，但會出現(xiàn)功能性脫耦聯(lián)［4］。

1.2 交感神經(jīng)過度興奮對心肌細(xì)胞的影響:心力衰竭發(fā)生后，由于代償機(jī)制使交感神經(jīng)興奮性持久增強(qiáng)，對心臟將產(chǎn)生不利的影響。首先引起腎素的過多分泌，RAS系統(tǒng)的激活更進(jìn)一步使交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，導(dǎo)致心率增快、誘發(fā)心律失常、心肌耗氧量增加，小血管收縮使心臟的后負(fù)荷增大，并刺激和促進(jìn)心肌肥厚產(chǎn)生心肌重構(gòu)［5］。高水平的NE使細(xì)胞自律性增強(qiáng)，室顫閾值降低，通過興奮β2受體，使鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，造成低血鉀，促進(jìn)室性心律失常發(fā)生，這些均可以使病變心肌原有的心律失常和折返激動惡化，引起猝死［6］。

1.3 心室重構(gòu):當(dāng)心臟超負(fù)荷時，交感興奮性持久增強(qiáng)，使某些正常基因的表達(dá)發(fā)生不正常改變，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，降低心肌收縮功能，改變心肌細(xì)胞形態(tài)等，可能參與心室重塑。高濃度NE長期刺激促進(jìn)末期分化的心肌細(xì)胞生長，造成心肌缺氧狀態(tài)，其間α1、β1受體參與心肌細(xì)胞凋亡，可能與心力衰竭進(jìn)展有關(guān)。由于激活了RAS系統(tǒng)，使全身和心臟局部組織中血管緊張素Ⅱ水平升高，通過AT1受體介導(dǎo)，刺激心臟組織的胚胎型基因表達(dá)，使心肌細(xì)胞適應(yīng)性不良性肥大等其他一系列改變，這是慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本特征。

2 心臟中不同的腎上腺素能受體

2.1 心肌細(xì)胞表面表達(dá):3種β－腎上腺素能受體，其中β1受體是心肌細(xì)胞表面最重要的受體，具有正性肌力作用;β2受體對心臟功能的調(diào)節(jié)功能非常強(qiáng)［7］。β3受體主要存在于脂肪組織中，在心臟組織中少量表達(dá)。最近還有研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞表面還存在β4受體，使用其特異拮抗劑CGP12177研究顯示β4受體也具有正性肌力作用，但通過β1、β2受體敲除小鼠證明β4受體的作用主要通過β1受體介導(dǎo)［8］。

3 β－受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的機(jī)制

應(yīng)用β－受體阻滯劑可以通過拮抗交感神經(jīng)過度活化獲得對心血管系統(tǒng)的保護(hù)。①降低交感神經(jīng)過度興奮，降低去甲腎上腺素對心肌細(xì)胞的毒性作用，解除冠脈痙攣;降低心率，減少心肌氧耗，改善舒張期充盈和順應(yīng)性，改善心肌缺血和能量缺乏，從而減少室顫等惡性心律失常的發(fā)生;②通過抑制心肌細(xì)胞膜上的CAMP，防止心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，減輕心肌細(xì)胞損傷，有利于阻止心室重構(gòu);③阻斷由β1受體和(或)α1受體介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡;④抑制RAAS，減少鈉潴留，降低心臟負(fù)荷，同時減少血管緊張素對心肌的損害;⑤減少交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，增加受體密度，使β1受體可逆性下調(diào)解除，恢復(fù)β1受體功能。因此，β－受體阻滯劑可以改善心室重構(gòu)，改善心功能，并顯著改善心力衰竭患者的預(yù)后［9］。

4 應(yīng)用β－受體阻滯劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

20世紀(jì)90年代以后，已經(jīng)有MERIT－HF、CLBIS－Ⅱ、COPERNⅠ－CUS為代表的、應(yīng)用β－受體阻滯劑治療心力衰竭的20多項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。薈萃分析結(jié)果表明，在已經(jīng)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和利尿劑的基礎(chǔ)上，長期應(yīng)用β－受體阻滯劑治療(＞3個月)，能改善患者的臨床癥狀和左心室功能，又進(jìn)一步降低總死亡率34%～35%。根據(jù)MERIT－HF亞組分析，猝死是NYHAⅡ～Ⅳ級的患者重要的死因，分別占心力衰竭死因的64%、59%和33%，而β－受體阻滯劑的突出優(yōu)點(diǎn)就是能夠顯著降低心力衰竭患者的猝死率41%～44%，降低患者的再住院率［10］。上述試驗(yàn)均因死亡率的顯著下降而提前結(jié)束，提示選擇性和非選擇性β－受體阻滯劑的臨床療效并無差別。其他還有十幾項(xiàng)關(guān)β－受體阻滯劑的臨床試驗(yàn)也提示，在不同年齡、性別、心功能分級、LVEF以及不論是缺血性或非缺血性病因、糖尿病或非糖尿病的心力衰竭患者，都觀察到β－受體阻滯劑的臨床益處。

COMET研究比較了卡維地洛和酒石酸美托洛爾治療心力衰竭的效果，結(jié)果兩者均降低了心力衰竭患者的事件發(fā)生率，但是卡維地洛在達(dá)到靶劑量后事件發(fā)生率更低。同期的MDC試驗(yàn)應(yīng)用酒石酸美托洛爾治療心力衰竭，治療組主要終點(diǎn)發(fā)生的相對危險降低34%，由于樣本量太小，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但治療組中臨床惡化需要心臟移植者和再住院率均顯著降低。

在對生存率的評估試驗(yàn)(BEST)中，所有患者NYHA心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，LVEF平均為23%，布新洛爾目標(biāo)劑量為50～100 mg，2次/d。結(jié)果發(fā)現(xiàn):布新洛爾能顯著降低總病死率，布新洛爾與安慰劑組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是在心血管事件病死率，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，并且LVEF增加、心力衰竭住院率降低(P＜0.01)［11］。布新洛爾將β2受體阻滯后，使衰竭心臟的去甲腎上腺素水平顯著降低，可能對患者不利，而卡維地洛不影響去甲腎上腺素的釋放，可能與阻滯α2受體有關(guān)［12］。

5 β－受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的方法及注意事項(xiàng)

臨床試驗(yàn)資料表明，β－受體阻滯劑短期治療的負(fù)性肌力作用以及交感活性的減退，使左室功能短暫減退，臨床上可能會出現(xiàn)心力衰竭惡化現(xiàn)象，但長期應(yīng)用可以減少心力衰竭癥狀，改善患者臨床狀態(tài)［13］。使用時需注意以下幾個方面:①所有慢性收縮性心力衰竭、NYHAⅡ～Ⅳ級，病情穩(wěn)定者;無癥狀性心力衰竭或NYHAⅠ級(LVEF＜40%)的患者均必須應(yīng)用β－受體阻滯劑，而且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受;NYHAⅣ級患者需病情穩(wěn)定后，由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。②β－受體阻滯劑應(yīng)盡早開始應(yīng)用，不要等到其他療法無效時才用。③應(yīng)告知患者，癥狀改善常在治療2～3個月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展;不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，但一般不妨礙長期用藥。④無β－受體阻滯劑應(yīng)用禁忌證者，如除外支氣管痙攣性疾病、心動過緩、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯(除非已安裝心臟起搏器)者，在維持原有治療心力衰竭的基礎(chǔ)上，如給予利尿劑、ACEI、地高辛等，加用β－受體阻滯劑。⑤β－受體阻滯劑起始劑量需非常小，如美多洛爾12.5mg，1次/d，比索洛爾1.25 mg，1次/d，卡維地洛3.125 mg，2次/d［14］。直到目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量長期維持。治療期間嚴(yán)密監(jiān)測心力衰竭的癥狀、體征，包括體重、低血壓及竇性心動過緩等證據(jù)，如果癥狀、水腫、貧血等加重，則暫緩增加或略減少藥物劑量，或加強(qiáng)利尿劑或ACEI用量［15］。

綜上所述，β－受體阻滯劑用于心力衰竭的治療，主要目的是為了改善預(yù)后。雖然大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已證明，其可顯著改善心室重構(gòu)及左心功能，但由于短期應(yīng)用不會有明顯的癥狀改善甚至可能會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，因此，在患者能夠耐受的基礎(chǔ)上堅(jiān)持治療，才可能為更多的患者帶來切實(shí)的益處。

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