組蛋白去乙酰化酶抑制劑在多發(fā)性骨髓瘤治療中的研究進(jìn)展

蔡 博 綜述 柳柏林，高春記 審校

1解放軍總醫(yī)院 血液科，北京 100853；2美國(guó)科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院 病理學(xué)系，科羅拉多州 80045

表觀遺傳學(xué)調(diào)控是在不改變DNA核酸序列的情況下調(diào)節(jié)基因表達(dá)的方式。在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中存在異常的表觀遺傳學(xué)修飾，應(yīng)用藥物調(diào)節(jié)異常的表觀遺傳學(xué)改變已經(jīng)成為腫瘤治療的重要手段。與腫瘤相關(guān)的表觀遺傳學(xué)修飾主要有以下兩種：由組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase，HAT)和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)催化的組蛋白乙?；腿ヒ阴；?；由甲基化和去甲基化酶控制的基因組CpG島甲基化。在血液腫瘤尤其是淋巴組織起源腫瘤的臨床治療中，已經(jīng)開(kāi)始通過(guò)應(yīng)用組蛋白去乙?；敢种苿?HDAC inhibitors，HDACi)調(diào)節(jié)組蛋白乙?；腿ヒ阴；钠胶鈦?lái)控制腫瘤生長(zhǎng)，取得了較為滿意的療效。以下重點(diǎn)探討近年來(lái)HDACi在多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)治療中的分子生物學(xué)機(jī)制及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展。

1 HDACi的分類(lèi)和生物學(xué)功能

HDACi根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同可以分為四類(lèi)，具有抑制不同種類(lèi)HDAC活性的功能。除了通過(guò)阻斷HDAC活性來(lái)調(diào)節(jié)組蛋白乙?；癄顟B(tài)之外，HDACi還可以影響其他細(xì)胞蛋白，進(jìn)而導(dǎo)致下游生物學(xué)功能的變化。HDACi參與調(diào)節(jié)的重要生物學(xué)功能有： 1)通過(guò)外在或內(nèi)在的凋亡通路機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡； 2)細(xì)胞周期阻滯； 3)抑制血管的生成； 4)增加活性氧產(chǎn)生及其誘導(dǎo)凋亡作用； 5)微管蛋白乙?；推茐木奂w形成； 6)改變微管蛋白α從而影響細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和分化； 7)通過(guò)影響T細(xì)胞受體功能、免疫效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞因子環(huán)境和直接上調(diào)促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞及其他免疫效應(yīng)因子識(shí)別腫瘤細(xì)胞的蛋白等方式調(diào)節(jié)腫瘤免疫[1]。綜上所述，HDACi通過(guò)直接或間接調(diào)節(jié)組蛋白及其他蛋白，從而引起與腫瘤生長(zhǎng)繁殖、血管生成、分化和生存密切相關(guān)的信號(hào)通路改變，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

2 HDACi治療MM的可能機(jī)制

盡管還沒(méi)有足夠的證據(jù)表明MM存在HDAC異常表達(dá)，但是多種HDACi都有抗骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，這表明HDACi可能主要通過(guò)影響細(xì)胞周期和促進(jìn)凋亡等生物學(xué)功能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和加速細(xì)胞死亡。一些體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明HDACi能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、凋亡和生長(zhǎng)繁殖的信號(hào)通路中重要基因表達(dá)水平影響骨髓瘤細(xì)胞生存。HDACi能夠通過(guò)促進(jìn)p21、p53表達(dá)以及Rb脫磷酸來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1期阻滯[2]。HDACi還能通過(guò)激活外在和內(nèi)在凋亡通路誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡。丙戊酸是一種HDACi，能使死亡受體DR4在脂質(zhì)層重分布，從而增強(qiáng)DR4相關(guān)信號(hào)，使U266骨髓瘤細(xì)胞對(duì)APO21/TRAIL誘導(dǎo)的凋亡更加敏感[3]。屬于HDACi的panobinostat和SAHA都能通過(guò)caspase 3和calpain誘導(dǎo)PARP信號(hào)途徑相關(guān)凋亡。HDACi處理U266細(xì)胞及原代骨髓瘤細(xì)胞還能導(dǎo)致抗凋亡蛋白Mcl-1、Bcl2和Bcl-xL減少以及Bax蛋白增加[4]。一些HDACi還能通過(guò)誘導(dǎo)DNA雙鏈破壞和抗血管生成作用抑制骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[5-6]。總之，參與HDACi殺傷骨髓瘤細(xì)胞的機(jī)制多種多樣，但還有待系統(tǒng)闡明。

3 HDACi單藥治療MM的臨床探索

目前已經(jīng)有多種HDACi開(kāi)始用于MM治療的臨床試驗(yàn)研究，如vorinostat (SAHA)，panobinostat等[7-8]。但是HDACi單藥治療MM的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望。Richardson等開(kāi)展的一期臨床試驗(yàn)對(duì)13例MM患者使用了不同劑量和方案的SAHA，在10例可評(píng)價(jià)患者中，只有1例對(duì)SAHA治療有輕微反應(yīng)，其余9例疾病穩(wěn)定，表明SAHA單藥對(duì)復(fù)發(fā)/難治性MM療效一般[9]。一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)對(duì)19例進(jìn)展期MM患者應(yīng)用了另一種HDACi ITF2357。隨訪截止時(shí)19例患者中有5例保持疾病穩(wěn)定，5例出現(xiàn)疾病進(jìn)展，9例死于疾病進(jìn)展[10]。另一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)對(duì)13例難治性MM患者應(yīng)用另一種HDACi romidepsin，結(jié)果雖然觀察到了M蛋白的穩(wěn)定表達(dá)和患者骨痛和高鈣血癥的緩解，藥物總體反應(yīng)性卻低于30%[11]。一系列不盡滿意的單藥臨床試驗(yàn)結(jié)果使研究熱點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了對(duì)HDACi聯(lián)合其他藥物的探索上來(lái)。

4 包含HDACi的MM聯(lián)合用藥方案

很多體外實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均證實(shí)了HDACi聯(lián)合其他藥物治療MM的滿意療效，其中最引人注目的是包含HDACi和蛋白酶體抑制劑的方案。作為第一代蛋白酶體抑制劑，硼替佐米(萬(wàn)珂)明顯改善了骨髓瘤的療效，已經(jīng)成為骨髓瘤一線治療用藥。來(lái)自MD Anderson腫瘤中心的一期臨床試驗(yàn)對(duì)34例復(fù)發(fā)/難治MM患者應(yīng)用SAHA和萬(wàn)珂聯(lián)合治療，9例患者對(duì)治療出現(xiàn)部分緩解(PR)，2例為輕微反應(yīng)(MR)，20例患者疾病穩(wěn)定，患者對(duì)治療的總體耐受性良好[12]。一項(xiàng)全球多中心協(xié)作開(kāi)展的三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)SAHA聯(lián)合萬(wàn)珂的療效。Harrison等探索HDACi romidepsin聯(lián)合萬(wàn)珂和地塞米松方案治療復(fù)發(fā)/難治骨髓瘤。藥物總體反應(yīng)率達(dá)到72%，25例患者中有2例(8%)達(dá)到完全緩解(CR)，13例(52%)達(dá)到PR，其中包括7例達(dá)到非常好的部分緩解(VGPR)，疾病進(jìn)展中位時(shí)間7.2個(gè)月，中位總體生存期36個(gè)月[13]。一項(xiàng)正在進(jìn)行中的二期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了另一種HDACi panobinostat聯(lián)合萬(wàn)珂和地塞米松的療效。44例可評(píng)價(jià)的患者中有2例接近完全緩解(CR)，7例達(dá)到PR，另外有7例達(dá)到MR，患者總體耐受性好[14]。本項(xiàng)目的三期臨床試驗(yàn)將進(jìn)一步驗(yàn)證此方案對(duì)骨髓瘤的療效。

除了包含萬(wàn)珂的聯(lián)合用藥方案，一些研究機(jī)構(gòu)還進(jìn)行了HDACi聯(lián)合雷那度胺、馬法蘭等骨髓瘤常規(guī)化療藥物的臨床試驗(yàn)，均取得了不同程度的治療反應(yīng)。我們進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)HDACi entinostat與馬法蘭[15]或苯達(dá)莫司汀(數(shù)據(jù)待發(fā)表)協(xié)同作用能通過(guò)多種途徑有效殺傷骨髓瘤細(xì)胞。另外，腫瘤細(xì)胞中經(jīng)常出現(xiàn)抑癌基因高甲基化導(dǎo)致表達(dá)降低，DNA去甲基化藥物地西他濱能使抑癌基因再表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。由于DNA甲基化和組蛋白乙?；ハ嘤绊?，共同調(diào)控基因表達(dá)，DNA去甲基化藥物與HDACi的聯(lián)合應(yīng)用有希望進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤作用。

5 結(jié)語(yǔ)

組蛋白乙?；鳛橐环N重要的表觀遺傳學(xué)修飾，通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)影響許多細(xì)胞生物學(xué)功能。組蛋白乙?；?去乙酰化通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑和DNA核小體組裝來(lái)控制基因轉(zhuǎn)錄和腫瘤形成。盡管目前沒(méi)有足夠的證據(jù)表明HDAC表達(dá)會(huì)直接引發(fā)腫瘤，一些研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)HDAC異常表達(dá)，從而導(dǎo)致組蛋白低乙?；Ｒ虼?，抑制HDAC表達(dá)是合理的腫瘤治療靶點(diǎn)。一系列臨床試驗(yàn)表明，HDACi聯(lián)合一線化療藥物能有效治療復(fù)發(fā)/難治性MM。對(duì)HDACi作用的分子機(jī)制的深入了解以及大規(guī)模臨床試驗(yàn)的開(kāi)展將進(jìn)一步優(yōu)化包含HDACi的聯(lián)合用藥方案，達(dá)到克服耐藥、延長(zhǎng)生存期和提高生存質(zhì)量的目標(biāo)。

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