吳曉尉,汪芳裕
結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是歐美發(fā)達國家高發(fā)的腫瘤之一,在美國CRC的病死率高居惡性腫瘤第2位[1]。在我國,隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展以及居民生活方式和飲食習慣的不斷改變,CRC發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢,然而目前惡性腫瘤的治療手段仍十分有限,預防和早期診斷相對更為重要。環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)與CRC的相關性是近年來研究的熱點,本文對此進行綜述。
COX-2基因位于第1號染色體的1q25.2-q25.3,全長 8.3 kb,包含 10 個外顯子和 9 個內(nèi)含子,在翻譯起始點上游的134位堿基開始轉(zhuǎn)錄,轉(zhuǎn)錄后mRNA約4.5 kb,編碼604個氨基酸殘基組成的多肽。COX-2基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列包括:2個NF-κB位點、2個激活蛋白質(zhì)位點、TATA box序列、cAMP反應元件、CCAAT增強子結合蛋白位點、Ets-1轉(zhuǎn)錄因子位點等[2]。COX-2基因主要產(chǎn)生病理性表達,正常組織幾乎不表達,表達調(diào)控主要集中在轉(zhuǎn)錄水平。COX-2是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素的限速酶,作為病理性酶參與炎癥反應和異常調(diào)節(jié),近年來發(fā)現(xiàn)COX-2還具有一些重要的生理作用,包括參與組織修復,維持器官的生理功能以及腎發(fā)育[3]。
以往研究肺癌、前列腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤時均發(fā)現(xiàn)有COX-2過度表達,但其中COX-2和結腸癌及癌前病變的相關性最為密切,大約40% ~50%的結腸腺瘤和80%~90%的結腸癌組織中出現(xiàn)COX-2的高表達。COX-2的表達是結腸息肉惡變的典型相關危險因素,可能在結腸癌發(fā)生的早期階段發(fā)揮作用[4]。
2.1 COX-2對CRC微血管生成的影響 腫瘤微血管生成是腫瘤生長不可或缺的因素,腫瘤細胞可通過分泌促血管生成因子來促進微血管形成以保證其自身生長。COX-2在腫瘤血管生成中的作用包括:①催化產(chǎn)生的前列腺素 E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)、血栓烷A2等能直接刺激內(nèi)皮細胞遷移和誘導血管形成;②增加促血管生成因子VEGF的表達;③通過刺激Bcl-2和Akt的活化抑制內(nèi)皮細胞凋亡[5]。VEGF是最重要的促血管生成因子,其生物學功能主要是增加血管通透性及促內(nèi)皮細胞增殖和血管形成,與腫瘤轉(zhuǎn)移及預后相關[6]。研究發(fā)現(xiàn)在CRC和結腸腺瘤組織中COX-2與VEGF的表達較正常黏膜均明顯增高,并且兩者的表達呈正相關性,COX-2表達高者腫瘤微血管密度也高[7-8]。轉(zhuǎn)染COX-2基因的CRC細胞株,VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、堿性成纖維生長因子(bFGF)、血小板衍生因子(PDGF)、內(nèi)皮素-1等促血管生成因子表達均明顯上調(diào),而COX-2抑制劑則可明顯抑制這些促血管生成因子的表達[9]。動物實驗也證實了非選擇性COX抑制劑Ibuprofen能夠通過調(diào)控COX-2活性抑制小鼠CRC模型微血管的生成[10]。
2.2 COX-2對CRC細胞增殖的影響 腫瘤細胞周期的失控主要是由于細胞周期蛋白及其復合體對細胞周期檢查點的作用受到抑制[11]。COX-2催化產(chǎn)生PGE2能引起β-catenin通路的激活,β-catenin進一步激活cyclin D和c-myc,從而促進結腸癌細胞的增殖[12],而NSAIDs和選擇性COX-2抑制劑通過抑制COX-2催化產(chǎn)生 PGE2干預腫瘤細胞增殖[13]。選擇性COX-2抑制劑Celecoxib可以通過降低細胞周期蛋白cyclin A、cyclin B1和CDK21,使結腸癌細胞停滯在G0~G1期[14]。COX-2特異性抑制劑NS-398可減少高侵襲性小鼠CRC細胞株MC-26的增殖,這種效果是由于降低了參與細胞周期G1-S過渡的細胞周期蛋白cyclinD的表達[15]。COX-2選擇性抑制劑Etodolac可以增加大鼠結腸黏膜APC基因的mRNA的水平[16],APC蛋白通過調(diào)節(jié)cyclin-CDK復合物的活性調(diào)節(jié)細胞周期,阻止細胞從G1期進入S期,而APC蛋白的缺失可造成細胞過度增殖。PCNA是DNA聚合酶δ的輔助蛋白,是DNA復制的必需物質(zhì),其含量與細胞增殖狀況密切相關,COX-2可增加PCNA表達從而加強DNA聚合酶的持續(xù)合成能力,促進結腸癌細胞增殖[17]。
2.3 COX-2對CRC細胞凋亡的影響 細胞凋亡受抑作為細胞增殖紊亂的對應面在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸方面均有相當重要的作用。細胞凋亡是多基因嚴格控制的過程,主要相關的有抑制凋亡的Bcl-2、凋亡抑制因子和促進凋亡的Caspase家族、死亡相關蛋白激酶等。研究表明,COX-2是通過PGE2作用于細胞膜前列腺素受體EP1調(diào)節(jié)棉酚誘導的結腸癌細胞凋亡[18]。COX-2催化生成的PGE2增加結腸癌細胞內(nèi)cAMP的濃度,上調(diào)凋亡抑制基因Bcl-2表達,抑制結腸癌細胞凋亡[19]。小窩蛋白Caveolin-1可通過β-catenin-Tcf/Lef信號通路抑制結腸癌細胞株HT29、DLD-1的COX-2表達,進而降低凋亡抑制因子survivin的水平[20]。COX-2可降低DMH誘導的大鼠結腸癌Caspase-3、Caspase-9表達而抑制細胞凋亡,而且這種作用可能是通過PI3K/Wnt信號通路介導的[21]。在結腸癌細胞株HCA7中觀察到COX-2與死亡相關蛋白激酶DAPK2的表達呈負相關,抑制COX-2可以增加DAPK2表達進而誘導細胞凋亡[22]。
2.4 COX-2對CRC細胞侵襲和遷徙能力的影響侵襲與轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤非常重要的特征,主要與以下因素密切相關:腫瘤細胞表達黏附分子的變化(E-Cadherin、整合素、CD44等);細胞外基質(zhì)的降解。E-Cadherin是鈣離子依賴的黏附分子家族成員,對腫瘤細胞侵襲和遷徙的具有抑制作用。結腸癌細胞(HT-29)的COX-2的表達增加可降低ECadherin的水平,增加細胞的浸潤和增殖能力[23]。整合素家族粘附分子表達的變化與腫瘤細胞浸潤及轉(zhuǎn)移密切相關。選擇性COX抑制劑JTE-522呈劑量依賴性的抑制結腸癌細胞(HT-29)的遷移能力,這種效果是由于COX-2的抑制引起整合素β1的表達下調(diào),PGE2幾乎完全逆轉(zhuǎn) JTE-522的效果[24]。COX-2還可上調(diào)CRC細胞表面CD44的表達[25],與E-Cadherin對腫瘤細胞侵襲和遷徙的抑制作用相反,CD44參與腫瘤細胞與宿主細胞和基質(zhì)的黏附,這種異質(zhì)性黏附促進腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移。COX-2可以促進結腸癌細胞(HT-29)表面糖類抗原唾液酸化路易斯蛋白的表達,增強結腸癌細胞對內(nèi)皮細胞的黏附能力,增強肝轉(zhuǎn)移的潛力[26]?;|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)能降解細胞外基質(zhì),與腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移密切相關。COX-2基因轉(zhuǎn)染的結腸癌細胞(Caco-2)MMP-2水平明顯增高,較未轉(zhuǎn)染的對照細胞侵襲力增強6倍[27]。在結腸癌細胞(Colon 26)原位種植瘤小鼠模型中觀察到,COX-2和MMP-9的表達具有明顯相關性,COX-2選擇性抑制劑Etodolac通過降低MMP-9活性抑制結腸癌肝轉(zhuǎn)移[28]。
流行病學、實驗動物和細胞的相關研究表明,COX-2的表達失控是CRC發(fā)生發(fā)展的重要步驟,目前已經(jīng)公認在CRC發(fā)生早期出現(xiàn)COX-2的轉(zhuǎn)錄激活。COX-2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控是一個復雜的過程,依賴于多個信號轉(zhuǎn)導通路[29]。由于遺傳改變和炎癥信號在腫瘤發(fā)生微環(huán)境中錯綜復雜,目前仍無法明確是哪一條轉(zhuǎn)錄途徑對促進CRC表達COX-2起著決定性作用??刂苹虮磉_可通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性最終影響蛋白的翻譯?;虮磉_變化40%~50%的調(diào)節(jié)是發(fā)生在調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性水平。以下主要對COX-2的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控進行論述。
3.1 microRNA(miRNA)miRNA是一類內(nèi)生的、長度約20~24個核苷酸的小RNA,其在細胞內(nèi)具有多種重要的調(diào)節(jié)作用。每個miRNA可以有多個靶基因,而幾個miRNA也可以調(diào)節(jié)同一基因。目前已有多個miRNA被報道靶向調(diào)控COX-2 mRNA表達。miRNA-16可以靶向結合mRNA3'UTR上的富含AU元件(AU-rich element,ARE),尤其是 COX-2、TNF-α、IL-6、IL-8 mRNA 的 ARE,從而調(diào)節(jié) mRNA的穩(wěn)定性。在CRC細胞和組織中,觀察到miRNA-16的水平降低2倍,導致COX-2表達和前列腺素合成增加[30]。miRNA-101和 miRNA-199通過直接結合到3'UTR發(fā)揮調(diào)控COX-2表達的作用,結腸癌細胞中miRNA-101和COX-2的表達呈負性相關,miRNA-101抑制COX-2的轉(zhuǎn)錄,不表達miRNA-199的結腸癌細胞 COX-2的表達明顯增加[31]。miRNA-143表達減弱在可發(fā)生在CRC的腺瘤和癌變階段,并在CRC中后期可持續(xù)衰減[32]。直接將 miRNA-143導入胃腸道腫瘤細胞可以抑制腫瘤細胞的生長和增殖[33]。研究證實COX-2基因一個常見的單核苷酸多態(tài)性(T8473C SNP)與腫瘤發(fā)病及COX-2抑制劑治療反應性相關[34]。T8473C SNP位于 miRNA-542-3p降解COX-2 mRNA的作用區(qū)域內(nèi),COX-2等位基因8473T變異為8473C后,miRNA-542-3p降解COX-2 mRNA的作用減弱。在結腸癌細胞和組織中觀察到COX-2的表達水平依賴于T8473C等位基因的數(shù)量,兩者的表達呈正相關性[35]。
3.2 3'UTR 3'UTR是mRNA的尾端非翻譯區(qū),從編碼區(qū)末端的終止密碼子延伸至多聚A尾。成熟miRNA對靶mRNA的調(diào)控取決于miRNA與靶mRNA 3'UTR的互補程度。若miRNA與mRNA兩者完全互補,miRNA就引導靶miRNA的特異性切割,若兩者不完全互補則引起翻譯抑制。大多數(shù)情況下,miRNA通過與靶mRNA的3'UTR區(qū)不完全互補結合來抑制mRNA的翻譯,而不影響靶mRNA的穩(wěn)定性。證明COX-2發(fā)生轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控最早的證據(jù)是發(fā)現(xiàn)3'UTR的變化。人類COX-2基因編碼3'UTR的外顯子10有兩個多聚腺苷酸化位點,分別可產(chǎn)生 4.6 kb 和2.8 kb 的轉(zhuǎn)錄片段[36]。大多數(shù)細胞通過作用于遠端的多聚腺苷酸化位點生成較長的4.6 kb轉(zhuǎn)錄片段,如果作用于近端的多聚腺苷酸化位點則產(chǎn)生較短的2.8 kb轉(zhuǎn)錄片段,造成3'UTR縮短,miRNA的靶位點減少,從而導致了miRNA對COX-2 mRNA的負性調(diào)控作用減弱[37]。
3.3 RNA結合蛋白 mRNA的3'UTR上富含AU并具有表達調(diào)控作用的序列稱之為ARE。這個特殊的RNA元件具有重要作用,人類8% ~16%蛋白編碼基因的3'UTR上含有ARE。COX-2 mRNA 3'UTR的功能性ARE位于終止密碼子附近,由116個核苷酸組成,包含6個AUUUA序列。RNA結合蛋白可以通過結合ARE調(diào)節(jié)ARE-mRNA的降解。在人結腸癌細胞中可以觀察到ARE介導的COX-2轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能缺失,然而并未發(fā)現(xiàn)ARE區(qū)域發(fā)生突變,考慮是由于RNA結合蛋白對ARE識別能力的變化。到目前為止已有報道發(fā)現(xiàn)多個RNA結合蛋白可識別 COX-2 mRNA 3'UTR 上的 ARE[38-40]。
HuR是一種廣泛表達的可以增強RNA穩(wěn)定性的RNA結合蛋白,屬于ELAV家族蛋白。基于其結合COX-2ARE的能力,HuR已被確定為一個參與調(diào)節(jié)COX-2表達的反式作用因子。在結腸癌細胞中觀察到由于HuR水平升高導致的COX-2 mRNA穩(wěn)定性增強[41]。最近的研究表明正常組織的HuR表達水平低并且定位于細胞核,而結腸腺瘤、結腸癌和轉(zhuǎn)移灶的HuR過度表達并且定位在細胞質(zhì),與之對應的結果是COX-2在HuR過度表達的局部也有明顯升高。HuR過度表達并且定位于細胞質(zhì)與腫瘤進展及臨床預后不良具有相關性[42]。
CUGBP2是一種廣泛表達的含有3個RNA識別序列的RNA結合蛋白,屬于CELF家族成員。研究顯示CUGBP2和COX-2 ARE具有較的高親和力,通過抑制COX-2 mRNA的核糖體負荷而抑制COX-2的翻譯[43]。CUGBP2也可競爭 HuR和 ARE結合,在腫瘤發(fā)生的早期階段CUGBP2可能抵消的HuR的過表達,抑制COX-2蛋白合成[44]。CUGBP2可以抑制結腸癌細胞(HCT-116)內(nèi)源性COX-2 mRNA的翻譯,而經(jīng)過氨基酸修飾的兩種CUGBP2變異體雖然也能結合COX-2 mRNA,但對翻譯水平無明細影響,說明CUGBP2的作用是高度保守的[45]。
TTP屬于CCCH鋅指蛋白家族,含有兩個結合RNA所必須具備的 Cys-Cys-Cys-His“鋅指”結構。TTP可以和ARE直接結合,快速降解含ARE-mRNA從而進行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。早期對TTP的研究主要集中在其對炎癥介質(zhì)如 TNF-α、GM-CSF等的調(diào)節(jié)。TTP基因敲除小鼠可以出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征,多種炎癥因子包括COX-2的產(chǎn)生增加[43]。COX-2是TTP的一個調(diào)控靶點,結腸癌組織中COX-2的表達受TTP的調(diào)控,在結腸癌細胞株、腺瘤、腺癌組織中TTP表達很低或不明顯,而正常的上皮組織中TTP有很高的表達。通過腺病毒轉(zhuǎn)染TTP基因的結腸癌細胞,COX-2的表達減少,細胞的生長和增殖顯著得到抑制[42]。
TIA-1(T-cell intracellular antigen 1,TIA-1)最初是在活化的T淋巴細胞中發(fā)現(xiàn)的,包含3個RNA識別序列,能特異性識別含有短片段尿苷酸重復序列的mRNA。正常情況下TIA-1主要位于細胞核,細胞發(fā)生應激反應后轉(zhuǎn)位到細胞質(zhì)中,與未翻譯的mRNA結合發(fā)生轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。TIA-1可以結合COX-2 ARE并抑制翻譯。TIA-1基因敲除小鼠的COX-2水平明顯升高,可導致關節(jié)炎加重[46]。在結腸癌細胞中觀察到TIA-1與COX-2 ARE結合減少,導致COX-2 mRNA翻譯增加。
RBM3(RNA-binding motif protein 3)是一個翻譯調(diào)控因子,包含一個RNA識別序列和一個富含甘氨酸的區(qū)域。RBM3可以結合小鼠COX-2的3'UTR上的ARE而發(fā)揮對COX-2的調(diào)節(jié)作用。在結腸癌細胞(HCT-116)中觀察到 RBM3增強 COX-2、IL-8和VEGF mRNA的穩(wěn)定性和蛋白翻譯,RBM3基因敲除后可出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后翻譯的減少。RBM3與HuR在結腸癌中出現(xiàn)類似的增高,表面兩者之間可能存在交互作用,但是這種交互作用如何調(diào)控COX-2 mRNA的翻譯機制仍有待確定[47]。
近年來大量的研究使我們對COX-2與CRC的相關性有了更進一步的認識,這些實驗研究充分證明了COX-2在CRC發(fā)生發(fā)展中的重要性,也為以COX-2為靶點的藥物預防和治療CRC提供了理論基礎。雖然已經(jīng)有足夠的循證醫(yī)學證據(jù)證明非甾體類消炎藥(NSAIDs)和選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑(Coxibs)對于預防和治療CRC有效,但是我們?nèi)匀幻媾R嚴重藥物不良反應和個體療效的顯著差異等諸多問題。COX-2表達以病理性為主,但可能又具有非常重要的生理作用,兩方面作用的相互關系目前仍未明確,COX-2生理作用的抑制是否導致了NSAIDs和Coxibs藥物不良反應的產(chǎn)生?需要更多的研究來闡明COX-2在CRC發(fā)生發(fā)展中的病理性轉(zhuǎn)錄調(diào)控途徑,探尋更為精確的藥物治療靶點。同時,藥物治療的顯著個體差異也提示了COX-2下游調(diào)控途徑的復雜性,需要我們進一步研究其中的關系為個體化治療提供依據(jù)。
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