阿托伐他汀對(duì)局部缺血再灌注的保護(hù)作用*

張雅茜

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院，天津 300020)

阿托伐他汀(ATV)是3－羥甲基戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑，通過抑制肝臟膽固醇的合成有效地降低血漿膽固醇與脂蛋白水平，并通過增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)目，增加LDL的攝取和分解代謝，同時(shí)減少LDL的生成［1］。近年來研究表明，阿托伐他汀還具有抗炎、抗氧化和保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，通過多種機(jī)制減輕缺血再灌注器官的損傷，綜述如下。

1 對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用

隨著冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)以及冠狀動(dòng)脈介入治療等技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，心肌梗死缺血再灌注損傷成為心肌梗死的治療重點(diǎn)。心肌缺血再灌注(IRI)損傷是困擾臨床的嚴(yán)重并發(fā)癥，成為亟待解決的問題。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能改善心肌缺血再灌注損傷，保護(hù)心肌細(xì)胞。

黃雨勝等［2］觀察到阿托伐他汀能抑制iNOS表達(dá)，誘導(dǎo)eNOS表達(dá)，增加NO水平，減輕微血管及心肌線粒體損傷，減少心肌梗死及無(wú)復(fù)流。表明阿托伐他汀通過eNOS/iNOS－NO途徑，激活線粒體ATP敏感鉀通道和減輕微血管損傷。徐衛(wèi)亭等［3］建立心肌缺血再灌注動(dòng)物模型，通過觀察阿托伐他汀鈣短期預(yù)處理對(duì)調(diào)節(jié)心肌金屬蛋白酶－2(MMP－2)和組織金屬蛋白酶抑制劑－2(TIMP－2)表達(dá)水平的作用，探討阿托伐他汀鈣對(duì)心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的可能機(jī)制。結(jié)果表明，阿托伐他汀鈣短期預(yù)處理可能通過抑制MMP－2的表達(dá)、上調(diào)TIMP－2的表達(dá)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。逄麗紅等［4］在兔心肌缺血再灌注模型基礎(chǔ)上，通過測(cè)定心功能及心肌梗死率，觀察阿托伐他汀對(duì)兔心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)效果。研究表明，阿托伐他汀是通過改善血管內(nèi)皮功能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成NO而產(chǎn)生兔心肌的保護(hù)和心功能改善作用，另外，阿托伐他汀可以激活線粒體K－ATP通道減小心肌缺血再灌注后的心肌無(wú)復(fù)流區(qū)。劉現(xiàn)亮等［5］評(píng)價(jià)阿托伐他汀對(duì)兔急性心肌梗死再灌注(AMI/R)后NO、內(nèi)皮素－1(ET－1)水平的影響及對(duì)心功能的作用。阿托伐他汀能使缺血再灌注后血漿及心肌NO水平顯著升高，ET－1水平顯著降低，具有內(nèi)皮保護(hù)作用;并可促進(jìn)急性心肌梗死后心功能的恢復(fù)。徐海潮等［6］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿托伐他汀可以通過激活NO通路，延長(zhǎng)了心肌細(xì)胞有效不應(yīng)期，提高了舒張期興奮閾和室顫閾，從而加強(qiáng)了心肌電生理穩(wěn)定性，減輕了缺血復(fù)灌引起的心肌電生理?yè)p傷，可以減少缺血復(fù)灌心律失常發(fā)生的可能。

2 對(duì)腦缺血的保護(hù)作用

細(xì)胞凋亡是腦缺血損傷重要的生理病理機(jī)制，腦缺血損傷程度和細(xì)胞凋亡有直接的關(guān)聯(lián)，細(xì)胞凋亡也參與腦缺血損傷機(jī)制過程，腦缺血發(fā)生的細(xì)胞凋亡是腦損傷的重要環(huán)節(jié)。實(shí)驗(yàn)研究表明，阿托伐他汀可通過多種途徑抑制和減少細(xì)胞凋亡而發(fā)揮腦保護(hù)作用，是一種有效的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑。

袁勝山等［7］制作大鼠腦缺血再灌注模型，觀察到阿托伐他汀可以通過降低腦缺血再灌注大鼠腦組織細(xì)胞核因子 －κB(NF－κB)和白介素(IL)－1β、增強(qiáng)Livin表達(dá)、抑制細(xì)胞凋亡和腦內(nèi)炎癥而發(fā)揮腦保護(hù)作用。表明阿托伐他汀是通過抑制腦缺血再灌注大鼠腦內(nèi)炎癥，實(shí)現(xiàn)對(duì)腦缺血再灌注的腦保護(hù)作用。張益等［8］利用阿托伐他汀對(duì)大鼠腦缺血再灌注進(jìn)行治療干預(yù)，研究大鼠腦組織Livin和caspase 3的表達(dá)，探討阿托伐他汀對(duì)腦保護(hù)作用的機(jī)制。結(jié)果表明，阿托伐他汀通過增加Livin表達(dá)和抑制促細(xì)胞凋亡基因caspase 3表達(dá)，對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抑制作用，減輕神經(jīng)元的丟失。李東芳等［9］制作大鼠大腦中動(dòng)脈缺血再灌注模型，探討阿托伐他汀對(duì)腦缺血再灌注損傷的腦保護(hù)作用機(jī)制。結(jié)果顯示，阿托伐他汀可以通過抑制大鼠腦缺血再灌注后腦組織CD40L、金屬基質(zhì)蛋白酶－3(MMP－3)表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)作用。倪紅等［10］觀察到腦缺血再灌注側(cè)有P－選擇素表達(dá)，并有一定的時(shí)間規(guī)律。使用阿托伐他汀預(yù)處理后P－選擇素表達(dá)減少，髓過氧化物酶(MPO)活性下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，阿托伐他汀給藥4周、2周和3 d對(duì)P－選擇素影響作用遞減。證實(shí)阿托伐他汀有下調(diào)黏附分子在血管壁中的表達(dá)、抗炎等作用，且預(yù)防用藥時(shí)間越長(zhǎng)預(yù)防效果越好。

3 對(duì)缺血肝臟的保護(hù)作用

肝缺血再灌注損傷生理病理機(jī)制尚不完全明了，臨床上常見于肝葉切除、肝移植、感染或失血性休克等過程中，會(huì)導(dǎo)致移植肝原發(fā)性無(wú)功能、肝功能損害等，直接影響患者的預(yù)后。探討肝缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制與尋找各種抗肝缺血再灌注損傷的措施一直是肝臟外科的研究重點(diǎn)。阿托伐他汀鈣有保護(hù)肝缺血再灌注損傷的作用。

趙劍鋒等［11］建立大鼠70%的在體肝臟缺血再灌注模型，觀察阿托伐他汀鈣預(yù)處理與缺血后處理對(duì)其保護(hù)效應(yīng)的比較，并探討其作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺血后處理組和阿托伐他汀鈣預(yù)處理組對(duì)大鼠肝缺血再灌注損傷有保護(hù)作用且效果相當(dāng)。其可能的機(jī)制與其提高肌體抗氧化能力、清除氧自由基和抗炎作用有關(guān)。

4 對(duì)肺缺血的保護(hù)作用

肺缺血再灌注損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理現(xiàn)象，其病理生理機(jī)制尚不完全清楚。尋找拮抗肺缺血再灌注損傷的方法，對(duì)加強(qiáng)圍手術(shù)期肺保護(hù)的研究有重要的臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀有保護(hù)肺缺血再灌注損傷的作用。

杜堅(jiān)宗等［12］建立原位阻斷肺門的大鼠肺缺血再灌注損傷模型，研究胃灌注阿托伐他汀鈣后肺損傷、自由基、一氧化氮合酶、肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白 A(SPA)的變化，探討阿托伐他汀鈣對(duì)大鼠肺缺血再灌注損傷的防治作用及其可能的機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿托伐他汀鈣進(jìn)行預(yù)防干預(yù)后，肺泡上皮和血管內(nèi)皮損傷明顯減輕，肺濕干重比(W/D)、肺通透性指數(shù)(LPI)、脂質(zhì)過氧化合物〔丙二醛(MDA)〕、髓過氧化物酶(MPO)W/D比值、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)降低，超氧化物歧化酶(SOD)活性、肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)升高。其機(jī)制可能為通過抑制由缺血再灌注激發(fā)的炎癥反應(yīng)從而減少自由基的產(chǎn)生，保持肺表面活性物質(zhì)和內(nèi)皮NO活性。

5 對(duì)腎缺血的保護(hù)作用

腎缺血再灌注損傷是引起急性腎衰竭和腎移植失敗的重要因素之一，研究表明，免疫炎癥反應(yīng)在其發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用［13］。最近研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不僅可以有效降低血脂，同時(shí)還具有非依賴降脂的腎臟保護(hù)作用［14］。

蔣文淵等［15］探討阿托伐他汀對(duì)大鼠腎缺血再灌注損傷中Toll樣受體－4(TLR－4)及細(xì)胞核因子－κB p65(NF－κB p65)表達(dá)的影響。研究結(jié)果表明，阿托伐他汀預(yù)處理組的各時(shí)間點(diǎn)腎小管損傷及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)顯著減輕，血肌酐(Scr)水平明顯下降，腎組織中的TLR－4、NF－κB p65的表達(dá)顯著下降。在相應(yīng)時(shí)項(xiàng)TLR－4、NF－κB p65表達(dá)的下降與腎組織損傷減輕的程度相一致。因此推論出阿托伐他汀可以通過TLR－4/NF－κB p65通路，下調(diào)TLR－4的表達(dá)，抑制其下游因子NF－κB p65的活化，緩解缺血再灌注損傷過程中的炎癥反應(yīng)，使急性腎損傷程度減輕，從而改善腎功能。林建漳等［16］建立大鼠腎缺血再灌注模型，觀察阿托伐他汀的保護(hù)作用及其作用機(jī)制，結(jié)果顯示，阿托伐他汀能顯著減輕缺血再灌注后腎損傷的發(fā)生與發(fā)展，其作用機(jī)制可能與通過激活抗氧化，提高肌體清除氧自由基，提高抗炎作用，降低一氧化氮和抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。

6 對(duì)缺血脊髓的保護(hù)作用

缺血的脊髓組織血液灌注恢復(fù)后，其結(jié)構(gòu)和功能不但不能修復(fù)，反而會(huì)加重原有損傷，甚至呈現(xiàn)不可逆性脊髓神經(jīng)元遲發(fā)性死亡的情況，稱為脊髓缺血再灌注損傷(SCI－RI)。而脊髓缺血后血流恢復(fù)引起的繼發(fā)性損傷對(duì)疾病的發(fā)展起重要作用。如何預(yù)防或減輕這種損傷，一直是學(xué)者們關(guān)注的熱點(diǎn)。

牒軍等［17］制備脊髓缺血再灌注模型，評(píng)價(jià)不同劑量阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)脊髓缺血再灌注損傷的影響。結(jié)果實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺血再灌注12和24 h后行為學(xué)評(píng)分明顯下降，中高劑量阿托伐他汀能明顯增強(qiáng)超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛含量及髓過氧化物酶活性。表明阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)脊髓缺血再灌注損傷有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，其療效與劑量有關(guān)。

綜上所述，阿托伐他汀可通過多種途徑發(fā)揮對(duì)心、腦、肝、腎等器官缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，臨床上除用于調(diào)脂治療外，還可用于缺血性心、腦血管疾病的長(zhǎng)期治療，療效確切，臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯。隨著動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究的不斷深入，應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展，將具有更廣闊的臨床應(yīng)用前景。

1 賀寶霞，石磊，趙樹進(jìn).阿托伐他汀的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2011，27(11):888

2 黃雨勝，張英杰.阿托伐他汀對(duì)大鼠心肌缺血再灌注后無(wú)復(fù)流的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33(7):890

3 徐衛(wèi)亭，李淵，趙良平，等.阿托伐他汀鈣短期預(yù)處理對(duì)兔心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2012，32(2):189

4 逄麗紅，林志國(guó)，李鵬輝.阿托伐他汀對(duì)兔心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31(14):2704

5 劉現(xiàn)亮，趙希軍，何國(guó)祥.阿托伐他汀對(duì)兔急性心肌梗死再灌注后一氧化氮、內(nèi)皮素－1水平及心功能的影響［J］.中國(guó)病理生理雜志，2010，26(1):75

6 徐海潮，錢令波，茹筱晨，等.阿托伐他汀對(duì)大鼠心肌缺血/復(fù)灌電生理的影響［J］.浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010，39(6):589

7 袁勝山，余昌胤，張駿.阿托伐他汀對(duì)Livin、NF－κB與IL－1β在腦缺血再灌注大鼠腦組織中表達(dá)的影響［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30(19):2804

8 張益，蔡志友，晏勇.阿托伐他汀對(duì)大鼠腦缺血再灌注腦組織Livin、caspase 3 表達(dá)的影響［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2009，38(9):1112

9 李東芳，李光來，王改清，等.阿托伐他汀對(duì)大鼠缺血再灌注腦組織中CD40L和MMP－3的抑制作用［J］.臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2010，19(9):643

10 倪紅，儲(chǔ)照虎，劉新亞.阿托伐他汀對(duì)鼠腦缺血再灌注后P－選擇素、人髓過氧化物酶的影響［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009，4(12):1335

11 趙劍鋒，翁愛彬，林麗娟等.阿托伐他汀鈣及缺血后處理對(duì)大鼠肝缺血再灌注損傷保護(hù)效應(yīng)的對(duì)比研究［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7(36):1

12 杜堅(jiān)宗，董碧蓉.阿托伐他汀鈣預(yù)防大鼠肺缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)研究［J］.四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2007，38(6):1043

13 Kinsey G R，Li L，Okusa M D.Inflammation in acute kidney inju － ry.Nephron Exp Nephrol，2008，109(4):e102

14 Chatterjee P K.Novel pharmacological approaches to the treatmentof renal ischemia－reperfusion injury:a comprehensive review.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2007，376(1 － 2):41

15 蔣文淵，方敬愛，張曉東，等.阿托伐他汀對(duì)大鼠腎缺血再灌注損傷中TLR4及NF－κB p65的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011，12(6):531

16 林建漳，鄧元榮.阿托伐他汀對(duì)大鼠腎缺血再灌注損傷后的影響與機(jī)制［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31(24):2027

17 牒軍，王坤正，李幸洲.阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)兔脊髓缺血再灌注損傷的影響［J］.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2010，16(10):931