DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的作用*

董靜蓮，盧丙艷

(天津市紅橋醫(yī)院，天津　300131)

2型糖尿病已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長(zhǎng)最快的疾病之一，我國(guó)20歲以上的成年人患病率為9.7%，成人糖尿病總數(shù)達(dá)9200萬[1]。2型糖尿病發(fā)病和進(jìn)展的重要原因是胰島功能障礙，包括β細(xì)胞胰島素分泌缺陷和α細(xì)胞胰升糖素不適當(dāng)?shù)姆置谠斐傻囊葝u素與胰升糖素比例失調(diào)[2]，人體的血糖穩(wěn)態(tài)是胰島素和胰升糖素兩種激素共同作用的結(jié)果。2型糖尿病是胰島α、β細(xì)胞功能障礙的結(jié)果[3]。 在糖尿病發(fā)病數(shù)年前，胰島β細(xì)胞功能衰竭已經(jīng)開始，英國(guó)前瞻性研究(UKPDS)顯示，在2型糖尿病診斷時(shí)，患者胰島β細(xì)胞功能已降至正常的50%[4]。目前傳統(tǒng)治療2型糖尿病主要圍繞促進(jìn)β細(xì)胞分泌缺陷或改善胰島素抵抗，存在繼發(fā)失效，加速β細(xì)胞凋亡，低血糖、體重增加等不良反應(yīng)，不能從根本上阻止β細(xì)胞和α細(xì)胞的功能惡化[5]。腸促胰素因作用于糖尿病發(fā)病的各個(gè)環(huán)節(jié)，特別是改善β細(xì)胞功能紊亂的同時(shí)，還能改善正常的α細(xì)胞功能，為解決2型糖尿病治療中的諸多問題帶來新的曙光[6]。

1　腸促胰素簡(jiǎn)介

腸促胰素是因受攝食刺激，由腸道釋放入血的胃腸激素，包括胰升糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(glucose -dependent insulinotropic peptide，GIP)。GLP-1是由腸道L細(xì)胞分泌的一種肽類激素，GIP是腸道K細(xì)胞分泌的肽類激素，二者以葡萄糖依賴的方式調(diào)節(jié)β細(xì)胞分泌胰島素和α細(xì)胞分泌胰升血糖素，從而維持血糖的穩(wěn)定[7]。糖尿病患者GLP-1的分泌減少約20%～25%，并且對(duì)GLP-1的反應(yīng)性降低[8]。由于GIP對(duì)α細(xì)胞無作用且2型糖尿病患者的β細(xì)胞對(duì)GIP反應(yīng)顯著下降，因而限制了GIP的臨床應(yīng)用，而GLP-1具有多種代謝效應(yīng)，促進(jìn)葡萄糖依賴性的胰島素合成和分泌，抑制β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞增殖和新生，抑制胰升糖素分泌，減少食物攝取，延緩胃排空，增強(qiáng)外周組織的葡萄糖利用和減少肝糖輸出等生理作用[9]。但由于其血漿半衰期僅2 min，很快被體內(nèi)二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)降解，很難直接作用于臨床。GLP-1的類似物或受體激動(dòng)劑可以抵抗DPP-4的滅活，成為2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)，但是該類藥物需經(jīng)皮下注射給藥，可以口服給藥的DPP-4抑制劑成為2型糖尿病治療新的選擇。

2　DPP-4的生物學(xué)特性

DPP-4是一種特異性的氨基肽酶，存在于血漿、腎臟、小腸絨毛及內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、某些T細(xì)胞表面，被稱為CD26，能夠迅速滅活循環(huán)中的GLP-1和GIP。DPP-4抑制劑可與DPP-4酶活性部位的205位和206位谷氨酸形成鹽橋從而抑制其活性，保護(hù)內(nèi)源性腸促胰素GLP-1與GIP的活性。目前幾種可口服的小分子DPP-4抑制劑已用于臨床，包括西格列汀、維格列汀和沙格列汀等。

3　DPP-4抑制劑在2型糖尿病中的作用

能夠顯著降低HbA1c、空腹和餐后血糖。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)24周的臨床研究中，290例初治2型糖尿病患者平均HbA1c為8.4%，分別予維格列汀50 mg，1次/d給藥、50 mg，2次/d給藥、100 mg，1次/d給藥以及安慰劑對(duì)照。結(jié)果顯示：50 mg，1次/d給藥的患者HbA1c降幅為0.8%，50 mg，2次/d給藥的HbA1c降幅為0.7%，100 mg，1次/d給藥的HbA1c降幅為0.9%；而安慰劑對(duì)照組降幅僅為0.3%[10]。在基線HbA1c大于8%的患者中，HbA1c的降幅更為明顯。維格列汀50 mg，2次/d和100 mg，1次/d的HbA1c降幅分別為1.3%和1.4%[10]。亞洲18周單藥安慰劑對(duì)照研究顯示，西格列汀能有效控制餐后血糖和空腹血糖，平均降低亞洲人群空腹血糖(FPG)1.7 mmol/L(P<0.001)， 2 h餐后血糖(PPG)降低3.1mmol/L(P<0.001)[11]。

DPP-4抑制劑與不同降糖藥物的療效比較， 2007年—2011年分別有四項(xiàng)臨床研究比較DPP-4抑制劑與磺脲類藥物的降糖療效。四項(xiàng)試驗(yàn)均選定二甲雙胍血糖控制不佳患者，在二甲雙胍(≥1500 mg/d)基礎(chǔ)上，添加DPP-4抑制劑(其中兩項(xiàng)使用西格列汀，一項(xiàng)維格列汀，一項(xiàng)沙格列汀)或磺脲類藥物治療，在30周至52周的臨床研究中，均得出了與磺脲類相比，DPP-4抑制劑療效優(yōu)于磺脲類的一致性結(jié)論，另外低血糖的發(fā)生率和對(duì)體重的控制也顯著優(yōu)于磺脲類藥物[12]。

DPP-4抑制劑能改善胰島素抵抗，胰島素抵抗的表現(xiàn)之一是肝糖輸出增加，GLP-1可抑制胰島α細(xì)胞分泌胰升糖素，進(jìn)而抑制肝糖輸出[13], DPP-4抑制劑增加活性GLP-1的濃度,因此可能通過上述途徑改善胰島素抵抗。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究，已接受穩(wěn)定劑量的二甲雙胍治療的患者進(jìn)一步加用維格列汀或安慰劑治療52周，結(jié)果顯示，維格列汀在改善血糖控制和胰島素敏感性方面均顯著優(yōu)于安慰劑[14]。

DPP-4抑制劑同時(shí)改善α及β細(xì)胞功能障礙。臨床研究顯示，維格列汀能增加穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島β細(xì)胞指數(shù)，并且降低前胰島素原與胰島素的比值[15]。維格列汀單次給藥增加了2型糖尿病患者葡萄糖耐量試驗(yàn)中血漿胰島素水平，而對(duì)健康人無此作用,這種葡萄糖刺激后的胰島素分泌增加不僅僅反應(yīng)更多的胰島素釋放及分泌，更反應(yīng)了β細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的敏感性改善[16]。維格列汀還可改善α細(xì)胞功能異常引起的胰升素不適當(dāng)分泌。在一項(xiàng)4周的短期試驗(yàn)中，25例未經(jīng)藥物治療的2型糖尿病患者(HbA1c≤7.5%)分別服用維格列汀100 mg/d或安慰劑治療，受試者均予標(biāo)準(zhǔn)餐，維格列汀治療后使餐后胰升糖素AUC0-60 min較安慰劑顯著下降349 ng/L·min-1(P=0.019),降幅達(dá)41%，而在鉗夾試驗(yàn)中，通過連續(xù)胰島素和葡萄糖成比例輸注使血糖分別處于高血糖、正常血糖和低血糖狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低血糖時(shí),維格列汀治療組胰升糖素升高46.7 ng/L，顯著大于安慰劑治療組升高值，組間差異12.8 ng/L(P=0.039)[17]。

在2型糖尿病治療中，嚴(yán)格的血糖控制可以減少或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，強(qiáng)化血糖控制雖然可以降低血糖，但由此帶來的低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[18]。一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處[19]，因此應(yīng)平穩(wěn)降糖，精細(xì)降糖，DPP-4抑制劑是葡萄糖依賴性降糖，不會(huì)出現(xiàn)低血糖。

超重、肥胖是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DPP-4抑制劑總體上不增加體重或輕度減輕體重，優(yōu)于磺脲類和噻唑烷二酮類藥物。一項(xiàng)Meta分析顯示(含13個(gè)RCT)，西格列汀和維格列汀治療與安慰劑相比,不增加患者體重指數(shù)[+0.2(-0.1；0.6)kg/m2；P=0.11][20]。

安全性耐受性：DPP-4抑制劑無論單藥還是聯(lián)合其他降糖藥物均顯示良好的安全性和耐受性，一項(xiàng)Meta分析顯示DPP-4抑制劑(西格列汀和維格列汀)的低血糖發(fā)生率極低，與安慰劑和噻唑烷二酮相似，顯著低于磺脲類，且多數(shù)發(fā)生在與磺脲類和胰島素聯(lián)合時(shí)，總不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，顯著低于磺脲類、二甲雙胍和α糖苷酶抑制劑[21]。

DPP-4抑制劑是一類用于治療2型糖尿病的新型口服降糖藥物，通過抑制二肽基肽酶的活性使得血漿活性GLP-1及GIP水平持續(xù)升高，同時(shí)改善α和β細(xì)胞功能，持續(xù)有效地降低HbA1c、空腹和餐后血糖，不論單藥還是與其他藥物聯(lián)合治療，均具有較高的有效性和安全性，同時(shí)無增加體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，為糖尿病患者治療提供了一種新的選擇。

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