丹參酮ⅡA對不同器官缺血再灌注損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展*

李躍香

(天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院,天津　300270)

丹參酮ⅡA是丹參的有效活性成分，具有多種藥理作用，可通過多途徑、多靶點(diǎn)減輕缺血再灌注器官的損傷，具有保護(hù)心、腦、肝、肺、腎等器官缺血再灌注損傷的作用。本文綜合近幾年國內(nèi)外學(xué)者的實(shí)驗(yàn)研究，對丹參酮ⅡA在缺血再灌注損傷的器官保護(hù)作用進(jìn)行綜述，為臨床治療局部缺血再灌注損傷提供參考。

1　對心肌缺血的保護(hù)作用

心肌缺血再灌注損傷(MIRI)是心肌缺血后在一定時(shí)間內(nèi)恢復(fù)血供，缺血心肌發(fā)生的更嚴(yán)重的損傷，表現(xiàn)為缺血區(qū)的無復(fù)流現(xiàn)象及心律失常、心肌頓抑等[1]。隨著缺血性心臟病進(jìn)入血運(yùn)重建治療時(shí)代，有效防治MIRI，提高與保證再灌注治療效果，已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)問題。國內(nèi)學(xué)者的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均表明，丹參酮ⅡA能通過多種作用機(jī)制改善心肌缺血再灌注損傷，保護(hù)心肌組織。

楊萍等[2]采用大鼠心肌缺血再灌注動(dòng)物模型，通過觀察丹參酮對心肌組織內(nèi)缺血修飾白蛋白(IMA)與心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)水平的影響，探討丹參酮ⅡA抗心肌缺血再灌注心律失常的作用及其機(jī)理。實(shí)驗(yàn)觀察到大鼠心肌缺血再灌注損傷后，心肌組織病理損傷明顯，心律失常發(fā)生嚴(yán)重，心肌IMA含量顯著增加，H-FABP含量顯著降低。經(jīng)丹參酮ⅡA干預(yù)后，心律失常顯著改善，心肌組織病理改變減輕，心肌組織IMA含量顯著降低、H-FABP水平明顯升高，表明丹參酮ⅡA可通過抑制缺血再灌注損傷后大鼠心肌組織IMA的升高和H-FABP水平的降低而發(fā)揮對缺血再灌注損傷大鼠心肌組織的保護(hù)作用和抗心律失常作用。楊萍等[3]采用冠脈結(jié)扎后再松開方法復(fù)制心肌缺血再灌注損傷動(dòng)物模型，研究心肌組織中促紅細(xì)胞生成素靶細(xì)胞表面受體(EPOR)的表達(dá)及調(diào)控機(jī)制和丹參酮IIA的干預(yù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷時(shí)EPOR、細(xì)胞核因子-κB(NF-κB)的表達(dá)增強(qiáng)；經(jīng)丹參酮ⅡA預(yù)處理后，NF-κB的表達(dá)顯著減少，EPOR的表達(dá)進(jìn)一步增強(qiáng)，表明丹參酮ⅡA可上調(diào)MIRI時(shí)EPOR的表達(dá)，增強(qiáng)其內(nèi)源性的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過抑制NF-κB的活化，從而抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。王卉等[4]利用兔冠狀動(dòng)脈左旋支缺血再灌注實(shí)驗(yàn)，證實(shí)丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低缺血再灌注產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物含量，發(fā)揮大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用；實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，以血漿肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)含量和再灌注后心電圖ST段的變化，可作為觀察藥物對心肌缺血再灌注保護(hù)作用的重要指標(biāo)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，再灌注期間ST段變化的計(jì)數(shù)指標(biāo)可作為評價(jià)藥物對心肌缺血再灌注保護(hù)作用的重要數(shù)據(jù)。欒彤等[5]選擇因急性胸痛就診并確診為急性冠脈綜合征(ACS)患者60例，行冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)，觀察丹參酮注射液對心肌再灌注損傷的保護(hù)作用及可能的作用機(jī)制。臨床觀察結(jié)果表明，丹參酮注射液對心肌再灌注損傷有一定的保護(hù)作用，其主要的作用機(jī)制為調(diào)節(jié)炎癥因子和氧化應(yīng)激因子水平；且對實(shí)證型患者有更好的療效。因此可以把辨證和論治有機(jī)相結(jié)合，作為中醫(yī)藥保護(hù)心肌缺血再灌注損傷研究的新方向。

2　對腦缺血的保護(hù)作用

腦缺血再灌注損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，包括缺血期的原發(fā)性損傷和再灌注期的繼發(fā)性損傷，再灌注損傷可發(fā)生在多個(gè)環(huán)節(jié)。研究表明，腦缺血后神經(jīng)元的死亡主要表現(xiàn)為壞死和凋亡兩種形式，在腦缺血急性期，神經(jīng)元壞死與凋亡并存，細(xì)胞凋亡主要出現(xiàn)在缺血半暗帶，是腦缺血再灌注損傷的重要環(huán)節(jié)。因此抑制細(xì)胞凋亡發(fā)展，防止損傷區(qū)域擴(kuò)大，是治療缺血性腦損傷的關(guān)鍵。多位國內(nèi)學(xué)者通過建立大鼠局灶性腦缺血再灌注模型，研究丹參酮ⅡA對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其作用機(jī)制取得了理想成果。

嚴(yán)如華等[6]觀察到丹參酮ⅡA可明顯改善大腦中動(dòng)脈閉塞所致局灶性腦缺血再灌注大鼠的神經(jīng)學(xué)癥狀，明顯縮小腦梗死范圍，減輕腦水腫程度；還可以改善試驗(yàn)動(dòng)物的凝血功能、血液流變性，降低血小板聚集率。李浩等[7]通過研究丹參酮ⅡA對大鼠腦缺血再灌注損傷缺血區(qū)額頂部皮質(zhì)中性粒細(xì)胞浸潤、自由基含量、能量代謝、腦組織含水量及梗死腦組織體積變化的影響。結(jié)果表明，丹參酮ⅡA可通過減少缺血再灌注后炎癥反應(yīng)，減輕氧化性損傷和改善能量代謝障礙，發(fā)揮對缺血再灌注損傷的保護(hù)作用,其中高劑量丹參酮ⅡA的保護(hù)效果更顯著。李浩等[8]還觀察了丹參酮ⅡA對腦缺血腦組織的再灌注損傷大鼠B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因-2(Bcl-2)及B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因伴隨蛋白x(Bax)蛋白表達(dá)的影響。研究結(jié)果證實(shí),腦缺血再灌注損傷大鼠給予丹參酮ⅡA治療可明顯減輕缺血病理損害,提高缺血大鼠的神經(jīng)功能評分,減輕神經(jīng)功能缺失癥狀，其中高劑量丹參酮ⅡA的保護(hù)效果更顯著，其機(jī)制可能與通過增加Bcl-2表達(dá)，減少Bax表達(dá)，上調(diào)Bcl-2 /Bax比值抗凋亡有關(guān)。

3　對缺血肝臟的保護(hù)作用

肝缺血再灌注損傷(LIRI)是臨床肝臟手術(shù)及肝移植不可避免的過程, 可導(dǎo)致肝功能損害，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致移植肝原發(fā)性無功能等,直接影響患者的預(yù)后。LIRI的病理生理機(jī)制尚不完全清楚,減輕肝臟缺血再灌注損傷對肝移植及肝臟手術(shù)患者的康復(fù)具有重要的臨床意義。研究LIRI的發(fā)生機(jī)制及抗LIRI的理想藥物一直是國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。丹參酮ⅡA具有減輕肝臟缺血再灌注損傷的作用。

齊艷艷等[9]采用小鼠部分肝葉缺血90 min后再灌注模型，研究丹參酮ⅡA對LIRI損傷的作用及其發(fā)揮作用的分子機(jī)制。通過檢測血清中轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)、肝臟組織HO-1、TLR4的表達(dá)及其信號蛋白磷酸化和炎性細(xì)胞因子水平，評估肝臟病理損害。結(jié)果提示, 通過丹參酮ⅡA預(yù)處理可抑制肝臟缺血再灌注后TNF-α和IL-6等炎癥因子的表達(dá)；有效抑制肝臟表達(dá)TLR4，并誘導(dǎo)HO-1表達(dá)，從而抑制炎癥信號的活化；可通過抑制JNK和p65的磷酸化影響肝臟細(xì)胞TLR4信號途徑蛋白，抑制肝臟缺血再灌注后炎癥信號的活化，減輕肝臟缺血再灌注損傷。

4　對肺缺血的保護(hù)作用

體外循環(huán)心臟外科手術(shù)、肺移植和心肺聯(lián)合移植手術(shù)在臨床上已成為胸外科常見手術(shù)，肺缺血再灌注后肌體供氧突然增加，產(chǎn)生大量過氧化產(chǎn)物，中性粒細(xì)胞(PMN)大量生成，激活與釋放多種炎性介質(zhì)，引起微血管損傷[10]。因此肺缺血再灌注損傷是術(shù)后最常見的并發(fā)癥和導(dǎo)致死亡(流行病學(xué)調(diào)查顯示其病死率達(dá)35%～40%)的主要原因之一[11]。尋找拮抗肺缺血再灌注損傷的理想藥物，加強(qiáng)圍手術(shù)期的肺保護(hù)研究有重要的臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA有保護(hù)肺缺血再灌注損傷的作用。

韓敏珍等[12]將川芎嗪與丹參酮ⅡA對大鼠肺缺血再灌注損傷模型的保護(hù)作用進(jìn)行研究，結(jié)果顯示川芎嗪+丹參酮ⅡA聯(lián)合用藥對肺缺血再灌注大鼠有保護(hù)作用，其機(jī)制為通過減少過氧化物丙二醛(MDA)的生成，降低過氧化物代謝產(chǎn)物；通過減弱過氧化物酶(MPO)活力，減少中性粒細(xì)胞(PMN)生成；并能降低肺濕重/干重比值(W/D)和通透指數(shù)以增加肺與毛細(xì)血管的通透性。研究表明，川芎嗪+丹參酮ⅡA聯(lián)合用藥對大鼠肺缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。

5　對腎缺血的保護(hù)作用

腎IRI(缺血再灌注損傷)是臨床常見的病理生理過程,是導(dǎo)致缺血性急性腎衰竭的主要原因之一,病死率很高,即便存活的患者亦有部分轉(zhuǎn)變?yōu)榻K末期腎臟疾病。如何減輕或避免腎IRI一直受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。研究顯示缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)參與了腎IRI。

陳宗平等[13]的實(shí)驗(yàn)表明，腎IRI時(shí)HIF-1αmRNA呈低表達(dá)，而HIF-1α蛋白呈高表達(dá)。經(jīng)過丹參酮ⅡA治療，可以增強(qiáng)HIF-1αmRNA水平的表達(dá)，降低HIF-1α蛋白水平的表達(dá)，從而減輕腎缺血再灌注損傷。陳宗平等[14]通過實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步表明腎組織中HIF-1α蛋白的過度表達(dá)是加重腎功能損害的重要原因，丹參酮ⅡA對腎組織中HIF-1α蛋白的表達(dá)具有明顯的抑制作用，這可能是腎缺血再灌注后丹參酮ⅡA產(chǎn)生腎保護(hù)效應(yīng)的重要機(jī)制。

6　對缺血脊髓的保護(hù)作用

脊髓缺血再灌注損傷(SCI-RI)是指缺血的脊髓組織血液灌注恢復(fù)后，其結(jié)構(gòu)和功能不但不能恢復(fù),反而會(huì)加重原有損傷,甚至出現(xiàn)不可逆性脊髓神經(jīng)元遲發(fā)性死亡的現(xiàn)象。脊髓缺血再灌注損傷具有“濃”、“黏”、“聚”的血液流變學(xué)改變特性和微循環(huán)障礙，對疾病的發(fā)展起重要作用。由于脊髓神經(jīng)損傷修復(fù)困難，目前對于脊髓損傷防重于治。

張俐等[15]觀察丹參及丹參酮ⅡA對大鼠脊髓缺血再灌注損傷脊髓細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)及髓過氧化物酶(MPO)活性的影響，探討其作用與機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參及丹參酮ⅡA可以降低脊髓缺血再灌注損傷中脊髓的IL-1β活性及ICAM-1的表達(dá)，減少中性粒細(xì)胞的浸潤，減輕炎癥反應(yīng)；丹參酮ⅡA的作用優(yōu)于丹參。陳向華等[16]通過檢測血清白介素1β、白介素1受體(IL-1Ra)和白介素8(IL-8)指標(biāo),觀察細(xì)胞因子指標(biāo)變化，研究丹參酮及電針對脊髓缺血再灌注損傷免疫途徑的干預(yù)作用。結(jié)果顯示家兔脊髓缺血再灌注損傷后，家兔血清IL-1β、IL-1Ra和IL-8水平升高。丹參酮ⅡA及電針通過抑制IL-1β、IL-8、促進(jìn)IL-1Ra的升高發(fā)揮對脊髓缺血再灌注損傷免疫途徑的干預(yù)，從而起到治療作用。丹參酮ⅡA +電針治療療效優(yōu)于單用丹參酮ⅡA或電針。

7　對肢體缺血的保護(hù)作用

肢體缺血再灌注損傷為臨床常見疾病，近年來發(fā)病率呈增加趨勢，致殘率及致死率較高，因此防治肢體缺血再灌注損傷仍是當(dāng)今醫(yī)學(xué)一大難題，目前仍無理想的治療方法。研究肢體缺血再灌注損傷的防治具有重要臨床意義。

樊凱等[17]建立大鼠肢體缺血再灌注損傷模型，通過檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量，觀察骨骼肌病理組織學(xué)變化，探討丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對肢體缺血再灌注損傷大鼠的保護(hù)作用及其機(jī)制。結(jié)果表明丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液可使大鼠血清SOD活性升高，MDA含量減少，減輕骨骼肌組織的損傷，對肢體缺血再灌注損傷大鼠具有保護(hù)作用。其可能的作用機(jī)制為，增強(qiáng)肌體清除氧自由基能力，減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)代謝產(chǎn)物，改善凝血功能、血液流變性，降低血小板聚集率，改善肢體微循環(huán)。本實(shí)驗(yàn)可為臨床防治肢體缺血再灌注損傷提供參考。

綜上所述，丹參酮ⅡA藥理作用廣泛，可通過多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮對心、腦、肝、腎、肺等器官缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，臨床上常用于心血管疾病的輔助治療，臨床應(yīng)用優(yōu)勢明顯。隨著丹參酮ⅡA藥理實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究和臨床研究的不斷深入，應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展，有望成為臨床治療局部缺血再灌注損傷的有效藥物，將具有更廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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