小劑量安定類藥物治療慢性耳鳴的安全性

石勇兵

人群中約10%～15%的人有耳鳴[1～3]，其中約1/4 需要接受診治，約5%為嚴(yán)重耳鳴[3,4]。情緒變化和失眠是嚴(yán)重耳鳴的常見并發(fā)癥，可以嚴(yán)重影響患者的日常工作和生活質(zhì)量，也是患者求醫(yī)的主要原因。

耳鳴的治療應(yīng)以治療病因為主，但慢性耳鳴常常沒有明確的病因，此時處理應(yīng)以減輕耳鳴對患者影響、改善其生活質(zhì)量為主。治療耳鳴以綜合治療較為有效，需要結(jié)合聲學(xué)療法、藥物、安撫以及適當(dāng)?shù)男睦砀深A(yù)和其他輔助治療。尋找有效的耳鳴治療藥物一直是耳鳴研究的重點(diǎn)之一，學(xué)者們對包括鎮(zhèn)靜劑、抗癲癇藥物、抗抑郁藥、催眠劑、麻醉劑、類固醇藥物、血管活性藥物以及各種非傳統(tǒng)藥物在內(nèi)的多種藥物在耳鳴治療中的作用進(jìn)行了研究，其效果不盡相同[5～13]。鎮(zhèn)靜劑類藥物被認(rèn)為能夠抑制可能與耳鳴及其相關(guān)癥狀有關(guān)的中樞神經(jīng)活動紊亂，從而達(dá)成治療效果[8,10,14～16]。安定類藥物主要作用于中樞合伽瑪氨基丁酸(GABAa)受體，產(chǎn)生抑制為主的作用，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、解痙、抗癲癇等功效；其常見副作用有藥物耐受、困倦、注意力不集中、性功能障礙、行為異常、步態(tài)不穩(wěn)以及抑郁癥狀等[17,18]， 。長期使用安定類藥物后停藥時有可能引發(fā)戒斷癥狀[19～21]。此外，安定類藥物有一定的被濫用風(fēng)險，不過一般認(rèn)為這種風(fēng)險不是十分嚴(yán)重[20,22～24]。盡管如此，對長期使用安定類藥物還是應(yīng)持謹(jǐn)慎的態(tài)度[25]。

國外已有安定類藥物用于耳鳴治療的研究，使用的劑量多低于治療焦慮癥時所用的劑量[26～28]，用藥時間也均未超過3個月。盡管這些研究在不同程度上顯示安定類藥物對耳鳴患者有一定療效，但卻沒能明確長期使用安定類藥物治療耳鳴的安全性問題。因此，本研究對長期使用安定類藥物治療的一組慢性耳鳴患者進(jìn)行隨訪，探討其治療耳鳴的作用及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象 2010年9月至2011年3月期間在美國俄勒岡醫(yī)科大學(xué)(Oregon Health & Science University)耳鳴診所診治的47例慢性耳鳴患者接受了安定類藥物治療，其中26例進(jìn)行了隨訪且資料完整，作為本研究對象。26例中，男17例，女9例，年齡34～76歲，平均52.0±13.9歲，病程1～120個月，平均17.76±22.45月。其中伴精神心理癥狀及睡眠困難21例，焦慮癥狀20例。

1.2研究方法

1.2.1用藥種類及劑量 26例慢性耳鳴患者中，17例使用的是阿普唑蘭(alprazolam)，使用的其他安定類藥物還有安定(diazepam)、氯硝安定(clonazepam)和氯羥安定 (lorazepam)。3例患者同時使用了兩種安定類藥物(2例同時使用阿普唑蘭和安定，1例使用阿普唑蘭和氨羥安定或安定)。使用阿普唑蘭的17例患者中，15例使用的劑量等于或低于1.5 mg/d，1例為2.0 mg/d，1例為3.0 mg/d。26例患者中的22例(84.62%)在接受隨訪時使用安定類藥物的時間達(dá)5個月以上，最長為36個月，另外，4例用藥時間1～4個月，已停藥者已用藥時間在1～17個月之間，其中用藥時間短而停藥者多與難以耐受副作用有關(guān)。

1.2.2隨訪 26例患者接受了電話追蹤隨訪，隨訪內(nèi)容包括詢問所使用的具體藥物品種、劑量、使用的時間長短、副作用、療效以及是否停止使用該藥物和停用的原因。

2 結(jié)果

26例隨訪中沒有發(fā)現(xiàn)濫用藥物的現(xiàn)象。26例患者中14例(53.85%，14/26)曾經(jīng)歷了輕微的副作用，包括困頓(8例)、疲倦(3例)、頭暈(2例)、噩夢(1例)、食欲增加(1例)、頭痛(1例)、言語不流暢(1例)等。 這些副作用多為一過性或者容易耐受。

6例患者(23.08%，16/26)在兩次使用藥物之間或忘記使用藥物時感受到了癥狀反彈，包括焦慮加重、睡眠減少、耳鳴增加、惡心、手抖和皮膚感覺異常，提示有藥物依賴的傾向。

26例患者中20例(76.92%)感受到了藥物療效，包括睡眠改善(15例)、焦慮感下降(12例)、耳鳴及其對患者的影響減輕(12例)以及聽覺過敏改善(3例)。

26例患者中有9例(34.62%)在接受隨訪時已經(jīng)停止使用安定類藥物，其中7例停用的原因只是希望能夠不使用藥物，另外兩例停用的原因為難以耐受藥物的副作用。在繼續(xù)使用安定類藥物的17例患者中，10例只是間斷或偶爾使用，或者使用低于醫(yī)囑指定的劑量。

3 討論

安定類藥物主要用于焦慮癥、恐怖發(fā)作和失眠的治療，體內(nèi)半衰期多為數(shù)小時至十?dāng)?shù)小時。治療焦慮癥時，其療效達(dá)到峰值的時間可長達(dá)數(shù)日[20,29]，且療效不易產(chǎn)生耐受。對鎮(zhèn)靜作用的耐受產(chǎn)生相對較快[20,30]，可能與GABAa受體表達(dá)下調(diào)有關(guān)[31]。戒斷癥狀可在用藥數(shù)周后快速停藥時發(fā)生[19～21]，并可能與安定類藥物對皮質(zhì)醇代謝的影響[32]以及患者的依賴性性格有關(guān)[33]。對安定類藥物的依賴還與使用較大劑量和較長時間有關(guān)，有酗酒或濫用藥物史的患者尤其如此[34～36]。不過，在眾多使用安定類藥物的患者中，擅自增加劑量或者濫用的仍占少數(shù)[37]。事實(shí)上，在長期使用安定(超過3個月)的過程中，多數(shù)患者常常會主動降低使用劑量，或者間斷使用，甚至嘗試自主停藥[24，38]，本組對象中有9例患者隨訪時已自主停藥。一些學(xué)者認(rèn)為長期使用安定類藥物并不一定代表著藥物依賴、成癮或者濫用[23，24]。不過醫(yī)學(xué)界和公眾對長期使用安定類藥物可能導(dǎo)致濫用仍存有疑慮[25]。

文獻(xiàn)報告使用安定類藥物治療耳鳴的研究主要集中于阿普唑蘭，使用的劑量不超過1.5 mg/d，遠(yuǎn)低于用于治療焦慮癥時的常用劑量[26～28]。此類研究多為短期(不超過3個月)研究。本研究中84.62%慢性耳鳴患者使用安定類藥物的時間在5個月以上，更接近長期用藥，而所使用的劑量仍為相對的低劑量，結(jié)果顯示，76.92%的患者服用小劑量安定類藥物可達(dá)到一定的治療效果，與上述文獻(xiàn)的結(jié)果接近。不過即使是使用相對低劑量的安定類藥物，輕微副作用的發(fā)生也相對較普遍，本組53.85%的患者出現(xiàn)了輕微副作用，這些輕微副作用與文獻(xiàn)中報告的安定類藥物常見副作用基本一致，且大多十分短暫或很容易耐受，通常不成為繼續(xù)用藥的障礙。但本組對象中即使應(yīng)用相對較低的劑量，仍有23.08%(6/26)的患者產(chǎn)生了不同程度的藥物依賴，表現(xiàn)為當(dāng)體內(nèi)藥物水平下降時出現(xiàn)戒斷癥狀，提示在停用安定類藥物時務(wù)必應(yīng)遵循逐漸降低劑量至停藥的原則，切忌突然停藥。盡管有34.62%的患者在隨訪時已停止使用安定類藥物，但停藥的原因多數(shù)是出于患者的自主意愿而非由于藥物的不良作用，與文獻(xiàn)報告相近，這些使用安定類藥物已超過5個月的患者中多數(shù)在用藥過程中主動尋求減低使用劑量和頻次，而非濫用。

總之，本研究結(jié)果提示，低劑量安定類藥物對慢性耳鳴有一定的治療效果，但部分患者可能產(chǎn)生短暫或輕微的副作用，長期使用時少部分患者可能產(chǎn)生輕度的藥物依賴。在長期使用的過程中，多數(shù)患者會自主尋求減低藥物使用的劑量，而非濫用藥物。由此，安定類藥物在多數(shù)慢性耳鳴患者可以是一個值得考慮的用藥選擇，特別是有明確適應(yīng)癥時(如耳鳴合并焦慮、失眠等)?？傮w上此類藥物在小劑量應(yīng)用于耳鳴治療時是安全的，但對長期使用安定類藥物的慢性耳鳴患者應(yīng)注意隨訪、監(jiān)督。

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