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    苯乙醇苷類(lèi)成分構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展

    2013-02-14 12:09:08吳愛(ài)芝林朝展祝晨蔯
    關(guān)鍵詞:能力研究

    吳愛(ài)芝,林朝展,祝晨蔯

    廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,廣州510006

    苯乙醇苷類(lèi)成分(Phenylethanoid glycosides,PhGs)在藥用植物中廣泛存在,是一類(lèi)以β-葡萄糖為母核分別與苯丙烯酸酯化、與苯乙醇苷化形成的含有酯鍵及氧苷鍵的天然水溶性糖苷,在植物體內(nèi)多以咖啡酰苯乙醇苷的形式存在。目前從不同植物中分離鑒定出的PhGs 約400 種,多為無(wú)定形粉末,具有吸濕性,苯乙基上常連有羥基、甲氧基;中心葡萄糖基上常連有乙?;?、咖啡酰基、阿魏?;⑾愣辊;⒐鹌;?、香草?;蚴罄钐恰⒗?、芹糖、葡萄糖等糖基。本文首次以構(gòu)效關(guān)系為主線,在大量查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上較為詳細(xì)地綜述了近二十年來(lái)PhGs 的主要生物學(xué)效應(yīng),如抗氧化和自由基清除、抗腫瘤、神經(jīng)元保護(hù)、肝臟保護(hù)、止痛、抗病毒、抗菌等活性與其結(jié)構(gòu)關(guān)系之間的研究進(jìn)展。

    1 抗氧化和自由基清除

    廣泛研究表明,降低氧化應(yīng)激會(huì)減少氧化損傷,并對(duì)一系列氧化應(yīng)激介導(dǎo)的疾病如心血管疾病、炎癥、DNA 損傷等具有明顯益處。作為天然非酶抗氧化劑,PhGs 的抗氧化治療被當(dāng)作是減少這些疾病氧化損傷的可行性療法。

    人體低密度脂蛋白的氧化是促成動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵,Chen[1]等觀察到苦丁茶(Ligustrum pedunculare)中的PhGs 提取物可以顯著防止人體低密度脂蛋白被氧化,柱色譜進(jìn)一步分離純化后得到的lipedoside A-I 和lipedoside A-II 可以有效防止由于Cu2+介導(dǎo)所引發(fā)的人體低密度脂蛋白氧化損傷,其清除DPPH 自由基的能力與維生素E 相類(lèi)似。一些PhGs 還可以通過(guò)螯合作用抑制鐵依賴(lài)脂質(zhì)過(guò)氧化。例如,源于紅紋馬先蒿(Pedicularis striata)中的PhGs在生理?xiàng)l件下可通過(guò)酚羥基形成足夠穩(wěn)定的PhGs-Fe2+螯合物抑制脂質(zhì)過(guò)氧化[2]。但是從黑夏至草(Ballota nigra)中提取分離得到的PhGs,如verbascoside、forsythoside B、arenarioside 和ballotetroside,雖然可以抑制Cu2+介導(dǎo)的低密度脂蛋白過(guò)氧化,但不涉及金屬螯合機(jī)制[3]。

    PhGs 還可作用于氧化應(yīng)激過(guò)程中的消炎,從南非鉤麻(Devil’s claw)中分離出來(lái)的verbascoside、β-OH-verbascoside、leucosceptoside A 和martynoside 在炎癥過(guò)程中能夠不同程度抑制巨噬細(xì)胞[4]。Lin[5]等指出acteoside、crenatoside 和rossicaside 能夠通過(guò)調(diào)節(jié)NADPH 氧化酶活性和自由基清除來(lái)抑制活性氧產(chǎn)生,同時(shí)抑制β2整合蛋白在白細(xì)胞中的表達(dá),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PhGs 是氧化過(guò)程中有效的抗炎活性成分。

    氧自由基引發(fā)的DNA 損傷被認(rèn)為是一些疾病如癌癥和衰老的誘因。研究表明,在DNA 損傷過(guò)程中PhGs 能起到損傷前有效的自由基清除和修復(fù)已損傷DNA 的作用。Aydin[6]等采用單細(xì)胞凝膠電泳技術(shù)證實(shí)了lavandulifolioside、acteoside、leucosceptoside A 和martynoside 在人體淋巴細(xì)胞中的抗誘變活性,數(shù)據(jù)表明這些PhGs 在由絲裂霉素C 引發(fā)的DNA 損傷過(guò)程中能起到有效保護(hù)作用。Shi[7]等進(jìn)一步證實(shí)了acteoside、angoroside、cistanoside C、pedicularioside A 及其衍生物能夠修復(fù)dAMP、dGMP羥基加合物和TMP 自由基陰離子,說(shuō)明PhGs 可不同程度修復(fù)損傷的DNA,甚至修復(fù)DNA 碎片,而且其對(duì)DNA 的修復(fù)可以在幾微秒時(shí)間內(nèi)完成,同時(shí)阻止受損DNA 傳遞給子代細(xì)胞。

    PhGs 抗氧化能力的強(qiáng)弱取決于其在氧化初始階段給質(zhì)子中和自由基的能力或者終止自由基鏈反應(yīng)的能力。構(gòu)效關(guān)系研究表明[8]:苯丙烯酸類(lèi)衍生物抗氧化能力強(qiáng)于苯甲酸類(lèi),原因在于前者含有α、β 共軛不飽和酯結(jié)構(gòu),增加了與苯環(huán)的平面共軛性,有利于電子離域,從而穩(wěn)定自由基;同時(shí)PhGs 所含酚羥基的數(shù)目和位置也決定了其抗氧化活性的強(qiáng)弱,含鄰二酚羥基數(shù)目越多,抗氧化能力越強(qiáng),原因在于鄰二酚羥基的存在也有利于電子離域。當(dāng)然PhGs 中的其他結(jié)構(gòu)單元,如苯丙烯酸的種類(lèi)、與苯環(huán)相連的碳鏈長(zhǎng)度也會(huì)對(duì)其抗氧化能力有一定影響。Wright[9]等采用理論方法將酚類(lèi)成分抗氧化鍵離解焓與自由基清除能力聯(lián)系起來(lái),發(fā)現(xiàn)酚羥基的位置比酚羥基的數(shù)目更能影響化合物本身的抗氧化活性。

    2 抗腫瘤作用

    研究表明,acteoside 可通過(guò)增強(qiáng)TGF-β1 信號(hào)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞變異和使細(xì)胞周期俘獲在G1 期來(lái)抑制HL-60 增殖[10]。Abe[11]等發(fā)現(xiàn)acteoside、isoacteoside、martynoside、diacetylmartynoside、arenarioside 和leucosceptoside A 這6 種PhGs 對(duì)小鼠黑色素瘤(B16F10)、人胃腫瘤(MK-1)和人子宮腫瘤(HeLa)細(xì)胞均有較強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。

    研究結(jié)果顯示,PhGs 抑制惡性細(xì)胞增生的能力主要取決于苯乙基上的取代基,表現(xiàn)為3,4-鄰二羥基苯乙基芳香體系有相當(dāng)強(qiáng)的抗腫瘤作用,當(dāng)芳香環(huán)上的羥基被甲氧基取代后活性下降,此外活性也受苯丙烯酸種類(lèi)的影響(如咖啡酸類(lèi)PhGs 活性優(yōu)于阿魏酸類(lèi)PhGs),與糖基種類(lèi)無(wú)關(guān)[11]。

    3 神經(jīng)元保護(hù)

    Sung[12]等采用MTT 法在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系SH-SY5Y 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),osmathuside B、D 能夠抑制由6-羥基多巴胺引起的神經(jīng)毒性,具有顯著的神經(jīng)元保護(hù)作用。從醉魚(yú)草(Buddleia lindleyana)中分離出的PhGs 成分pedicularioside A、leucosceptoside A、acteoside、isoacteoside 和arenariside 對(duì)MPP+誘導(dǎo)的大鼠中腦原代培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞損傷均有保護(hù)作用,尤其pedicularioside A 作用顯著,其通過(guò)抑制caspase-3 基因表達(dá)來(lái)保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞。因此在預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病如帕金森病方面,pedicularioside A 具有治療潛力[13]。

    構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn):PhGs 中心葡萄糖6 位被芹糖取代后的活性明顯高于6 位被葡萄糖取代、以及6 位未取代時(shí)化合物的活性[13],并且α,β-不飽和酯基和p-甲氧基對(duì)PhGs 的神經(jīng)保護(hù)活性起決定性作用[14]。

    4 肝臟保護(hù)

    Zhao[15]等研究發(fā)現(xiàn)acteoside 可減少小鼠免疫肝損傷、并有效降低BCG/LPS 引起的肝指數(shù)升高和AST、ALT 等水平值。從管花肉蓯蓉(Cistanche tubulosa)中分離得到的acteoside、isoacteoside 和tubuloside A 等15 種PhGs 類(lèi)化合物對(duì)D-半乳糖胺/脂多糖引發(fā)的小鼠肝損傷也有不同程度的保護(hù)作用,而Cistanoside F 顯示無(wú)保肝活性[16]。

    實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[16]:苯乙基是PhGs 產(chǎn)生保肝作用必不可少的結(jié)構(gòu)單元;苯乙基芳香環(huán)3、4 位雙羥基取代的PhGs 護(hù)肝能力強(qiáng)于單羥基取代的PhGs;中心葡萄糖6 位被糖取代,或者2 位被羧酸化后均導(dǎo)致保肝活性下降;苯丙烯酸酯化位置在中心葡萄糖4 位的PhGs 保肝活性大于酯化位置在6 位的活性。

    5 止痛作用

    Nakamura[17]等在由醋酸引發(fā)的小鼠扭動(dòng)反應(yīng)及尾部疼痛模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)與acteoside 結(jié)構(gòu)有關(guān)的10 種PhGs 均顯示了一定程度的止痛作用,其中acteoside 止痛作用最明顯。同樣從爆仗竹葉(Russelia equisetiformis)乙酸乙酯部位提取分離得到的Russetinol 和Russelianoside A 在上述疼痛模型中的鎮(zhèn)痛作用也十分顯著,研究結(jié)果為爆仗竹作為民間傳統(tǒng)止痛藥物提供了成分依據(jù)[18]。

    構(gòu)效關(guān)系研究表明去除糖苷配基上的羥基、羥基甲基化、消除苯丙烯?;虮揭一?例如ciatanoside F 和decaffeoylacteoside)均會(huì)降低止痛作用,此外苯丙烯酸在PhGs 中心葡萄糖上的酯化位置和糖數(shù)目的多寡也會(huì)影響其止痛活性,但中心葡萄糖上取代糖基的種類(lèi)對(duì)活性影響不大[17]。

    6 其他作用

    祝晨蔯[19,20]等采用光譜法研究了生理pH 條件下acteoside、forsythoside B 和cistanoside F 與牛血清白蛋白的結(jié)合能力,發(fā)現(xiàn)這些化合物與蛋白具有高度親和性,其結(jié)合能力依次減弱。研究結(jié)果表明:PhGs 中苯環(huán)數(shù)量的增加和糖環(huán)數(shù)目的減少有利于提高其與蛋白疏水性空腔的結(jié)合能力,當(dāng)然氫鍵的形成、以及PhGs 配體小分子體積與蛋白受體疏水空腔的匹配程度對(duì)結(jié)合能力的影響是不能忽略的。通過(guò)對(duì)從Paulownia coreana 中分離得到的acteoside、isoacteoside 和isocampneosideⅡ進(jìn)行重組人醛糖還原酶抑制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這些PhGs 均可不同程度的降低酶活性,延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生[21]。構(gòu)效關(guān)系研究顯示,苯乙基的存在和苯乙基β 位有羥基取代時(shí),PhGs 抑制重組人醛糖還原酶活性的能力會(huì)顯著提高,并且咖啡酰基取代位置在PhGs 中心葡萄糖4 位時(shí)的抑制作用優(yōu)于取代位置在6 位時(shí)的活性。

    此外PhGs 還具有抗病毒、抗菌和抗原蟲(chóng)活性。例如,acteoside 及其衍生物在體外能有效抑制HIV-1 逆轉(zhuǎn)錄酶的活性[22],neonuezhenide 對(duì)1 型單純皰疹病毒、A 型流感病毒、呼吸道融合病毒和3 型副流感病毒也有不同程度抑制作用[23]。抗菌和抗原蟲(chóng)作用是PhGs 的另一生物特性[24,25],如acteoside、forsythoside B 和arenarioside 可以中度程度抑制奇異變形桿菌和葡萄球菌活性,并且arenarioside 還能夠抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌活性,用于治療醫(yī)源性病原菌感染。PhGs 的抗菌作用是由于含有與蛋白高度親和的酚羥基而產(chǎn)生,苯乙基也是其表達(dá)抗菌作用的重要結(jié)構(gòu)單元,并且中心葡萄糖上取代糖基數(shù)目增加時(shí),抑菌能力減弱[24]。

    7 結(jié)語(yǔ)與展望

    綜上,PhGs 的構(gòu)效關(guān)系研究表明:酚羥基取代基的功能主要為氫鍵給體、穩(wěn)定自由基、以及通過(guò)配位方式結(jié)合金屬離子等;苯乙基骨架的功能主要是以范德華力與靶點(diǎn)疏水部位進(jìn)行有效結(jié)合;苯丙烯酸酯中的酰基氧不僅可以作為氫鍵受體、還可以提高骨架共軛效應(yīng),利于電子離域;糖環(huán)和芳香環(huán)上甲氧基數(shù)目的多寡主要調(diào)節(jié)PhGs 親疏水參數(shù)。PhGs作為這些結(jié)構(gòu)單元的組合體,結(jié)構(gòu)單元種類(lèi)的不同、組合方式的不同(如苯丙烯?;蛘咛腔谥行钠咸烟巧先〈恢玫牟煌?對(duì)PhGs 整體生物學(xué)效應(yīng)的表達(dá)有著十分重要的影響,同時(shí)結(jié)構(gòu)片段彼此間的協(xié)同作用也是不能忽略的。在過(guò)去的幾十年,雖然對(duì)大量PhGs 進(jìn)行了生物活性研究,但它們的構(gòu)效關(guān)系依然沒(méi)有被徹底闡明。期待隨著PhGs 種類(lèi)的不斷增加,以及生物活性研究的日趨完善和作用機(jī)制的進(jìn)一步闡明,PhGs 的治療潛力能夠得到充分發(fā)掘,同時(shí)鑒定出更多新型的PhGs 用以進(jìn)一步深入闡明構(gòu)效關(guān)系。

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