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    多糖類藥物的研究進(jìn)展*

    2013-02-09 00:51:52隋玉榮
    天津藥學(xué) 2013年2期
    關(guān)鍵詞:多糖類分子量研究進(jìn)展

    隋玉榮

    (天津市藥品檢驗(yàn)所,天津 300070)

    多糖(polyasccharide)廣泛的存在于自然界中,是生命科學(xué)中除肽鏈、核苷酸鏈之外的第3種鏈狀生物大分子。多糖復(fù)合物的存在形式多種多樣,也決定了其化學(xué)結(jié)構(gòu),性質(zhì)及生物活性的差異。多糖的糖鏈結(jié)構(gòu)的不同和改變?cè)诜肿由飳W(xué)中具有決定性的作用。另外,多糖的活性與物理性質(zhì)有著重要關(guān)系,其可參與細(xì)胞的多種活動(dòng),主要具有抗腫瘤、抗自由基活性、抗病毒、抗凝血、調(diào)節(jié)免疫、降低血糖、抗感染等生物活性,并且具有毒副作用低,臨床表現(xiàn)不良反應(yīng)少。隨著化學(xué)和生物技術(shù)的飛速發(fā)展,其結(jié)構(gòu)、生物活性、藥理作用以及質(zhì)量分析控制的研究對(duì)于新藥的研發(fā)顯得尤其重要。

    1 多糖的來源

    多糖主要源于高等植物、動(dòng)物細(xì)胞膜以及微生物細(xì)胞壁中。第一類植物多糖類藥物是我國研究最多、應(yīng)用最早的藥物之一,廣泛的應(yīng)用于各類疾病的治療當(dāng)中。如:人參、枸杞、黃芪、當(dāng)歸、海藻都含有多糖[1]。第二類動(dòng)物多糖類代表的主要藥物有:取自動(dòng)物的結(jié)締組織肥大細(xì)胞的肝素類、從動(dòng)物軟骨中提取的硫酸軟骨素、取自黏液組織的透明質(zhì)酸和來源于動(dòng)物甲殼的殼聚糖。作為新型的藥物替代品的主要是微生物多糖類藥物,應(yīng)用廣泛,主要代表的包括銀耳多糖、香菇多糖、猴頭菌多糖等。據(jù)統(tǒng)計(jì),迄今為止已有300多種多糖類化合物從天然產(chǎn)物中分離出來,其中植物的水溶性多糖成為現(xiàn)代生命科學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。

    2 多糖結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系

    多糖是由多個(gè)單糖分子通過糖苷鍵連接而成的,含有20個(gè)以上糖基的糖鏈可形成直鏈多糖、支鏈多糖、環(huán)狀多糖。多糖的結(jié)構(gòu)可分為四級(jí)結(jié)構(gòu),活性與這些結(jié)構(gòu)包括硫酸基數(shù)量、位置、糖苷鍵組成、支鏈分支度、聚合度、金屬離子絡(luò)合、空間構(gòu)象、分子修飾有很大關(guān)系。當(dāng)其中任意的組成發(fā)生變化,其活性可能相應(yīng)的改變,如抗腫瘤活性的多糖類物質(zhì)經(jīng)過硫酸酯化結(jié)構(gòu)修飾后,其抗腫瘤活性增加。每一因素對(duì)多糖活性有不同程度的影響,糖苷鍵的類型、糖苷鍵的連接方式對(duì)活性的貢獻(xiàn)較大。具有抗腫瘤活性的多糖所具有的高級(jí)結(jié)構(gòu)(尤其是空間構(gòu)象),由于受到測(cè)試手段的限制,目前研究較少,未來具有很大的研究空間。如白術(shù)多糖,熟地黃多糖的研究日漸增多,但作用機(jī)制尚不清楚[2,3],包括最近備受追捧的石斛多糖具有顯著的抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫及降血糖等生理功能,但石斛多糖結(jié)構(gòu)與其功能的關(guān)系仍未確立[4]。

    3 多糖物理性質(zhì)與活性關(guān)系

    多糖的物理性質(zhì)是直接影響其生物活性的一個(gè)指標(biāo),如溶解度、黏度、分子大小等。

    3.1 溶解度 有些多糖如茯苓多糖,不溶于水基本上無抗腫瘤活性,沒有抗癌作用。但水解產(chǎn)物或經(jīng)功能團(tuán)鍵合后的多糖,如甲基化,羧基化的改變將增加其水溶性,即擁有了強(qiáng)抗腫瘤活性[5]。

    3.2 黏度 多糖的黏度是臨床上影響藥效發(fā)揮的關(guān)鍵控制因素之一,與多糖藥物的吸收有極強(qiáng)的相關(guān)性。大分子裂褶多糖,因高黏度而無法應(yīng)用于臨床,在不改變其基本重復(fù)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,經(jīng)過解聚,降低分子量和黏度,而保持抗腫瘤活性,成為具有應(yīng)用前景的抗腫瘤藥物。

    3.3 分子量 分子的大小是多糖具備生物活性的必要條件。多糖進(jìn)入生物體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)活性是進(jìn)入多重細(xì)胞膜起效的過程。以分子量表示分子的大小,其分子量與體積,直接影響著藥效。但當(dāng)分子量低至無法形成產(chǎn)生活性的聚合結(jié)構(gòu)時(shí)則失去了藥理作用。硫酸酯化多糖的相對(duì)分子量在一定范圍時(shí),能夠抑制HIV誘導(dǎo)的合胞體的形成,抗病毒活性指數(shù)最大;當(dāng)分子量超過一定值后活性將會(huì)呈下降趨勢(shì)。分子量影響了多糖的空間結(jié)構(gòu),從而導(dǎo)致活性的改變[6]。

    4 多糖的藥理作用

    4.1 抗腫瘤活性 多糖類藥物的起效途徑主要是通過刺激機(jī)體的各種免疫活性細(xì)胞的成熟、分化和繁殖,恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)的平衡,進(jìn)而吞噬、消除癌細(xì)胞或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。臨床常見的有香菇多糖。其制劑香菇多糖注射液聯(lián)合化療用藥,治療肺癌晚期患者改善和提高生存期質(zhì)量[7]。山藥多糖主要體現(xiàn)在增強(qiáng)免疫活性細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長,在放化療期間的輔助作用[8]。枸杞多糖能夠拮抗順鉑誘發(fā)的細(xì)胞毒性,可作為抗腫瘤的輔助治療[9]。本文所探討的具有抗腫瘤作用的多糖種類繁多,高等真菌細(xì)胞壁中的β-D-葡聚糖活性最顯著,并且具有對(duì)機(jī)體細(xì)胞無直接細(xì)胞毒作用的優(yōu)點(diǎn):如云芝多糖K、冬蟲夏草多糖等。植物性多糖包括銀杏葉多糖、甘草多糖、當(dāng)歸多糖、蘆筍多糖。另外還有刺參酸性多糖、海藻多糖,對(duì)乳腺癌有很強(qiáng)的輔助治療作用[10]。

    4.2 抗病毒活性 多糖因?yàn)榇蠖嘤善暇厶墙M成,而且葡聚糖主鏈上的-1,3糖苷鍵和支鏈上的-1,6糖苷鍵為基本結(jié)構(gòu)。所以對(duì)艾滋病、皰疹及流感病毒等具有良好的抑制作用。例如大蒜多糖通過抑制抗原的表達(dá)、合胞體的形成、抑制逆錄酶活性和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能,起到抗艾滋病病毒作用。香菇多糖、裂褶菌多糖同時(shí)兼具有抗癌和抗病毒活性,同右旋糖酐、木糖等一樣在硫酸酯化后均有明顯的HIV-1抑制活性。而很多種類的海藻硫酸酯多糖也有很強(qiáng)的抗病毒HIV-1活性[11]。

    4.3 抗氧化作用多糖 抗氧化是和人們生活生命密不可分的,也越來越引起廣泛的關(guān)注,天然多糖通過提高抗氧化酶的活性、清除自由基等氧化物而發(fā)揮抗氧化、抗衰老等作用,劉志國等研究芡實(shí)多糖取物可以清除竭性運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生的自由基提高機(jī)體的運(yùn)動(dòng)能力[12]。枸杞多糖是枸杞果實(shí)中的活性成分之一,具有卓越的抗氧化功效[13],在抗氧化治療的同時(shí)可以減少糖尿病并發(fā)癥。石榴皮多糖提取物具有較強(qiáng)的還原力和清除DPPH自由基能力[14]。

    4.4 免疫調(diào)節(jié)作用 在免疫治療中多糖是一種無細(xì)胞毒的免疫促進(jìn)劑。多糖的免疫調(diào)節(jié)方式主要通過促進(jìn)細(xì)胞因子生成;激活NK細(xì)胞和T、巨噬細(xì)胞和T、B淋巴細(xì)胞;激活補(bǔ)體系統(tǒng);促進(jìn)抗體產(chǎn)生等[15]。具有免疫調(diào)節(jié)活性的多糖大多常見并被廣泛應(yīng)用除了黃芪、人參、靈芝、黨參、銀耳、冬蟲夏草等各種物質(zhì)所含的多糖[16],最典型的代表是香菇多糖,動(dòng)物試驗(yàn)中還具有免疫調(diào)節(jié)治療小鼠瘧原蟲[17]和微生態(tài)菌群失調(diào)的功能[18]等多重功效。

    4.5 抗輻射作用 菌類多糖作為抗輻射保護(hù)劑的應(yīng)用具有很大的研究前景。實(shí)驗(yàn)表明:冬蟲夏草多糖能提高全身照射一次γ-射線的小鼠的保護(hù)指數(shù),對(duì)小鼠脾臟和血小板數(shù)量及血小板超微結(jié)構(gòu)均有一定的保護(hù)作用。黃蘑多糖的輻射防護(hù)效果與人參多糖相似,它可以明顯提高抗突變、抗幅射、抗遺傳損傷作用[19]。

    4.6 抗凝活性 多糖抗凝活性與分子量,硫酸根的取代位置和含量有關(guān)。對(duì)多糖抗凝機(jī)制研究最多的是肝素,肝素含有獨(dú)特的五糖結(jié)構(gòu),是一類重要的抗凝血藥物,低分子量肝素相對(duì)分子量范圍在1000~10 000,具有較強(qiáng)的抗Xa作用和較弱的抗Ⅱa作用,臨床用藥主要是在抗血栓及抗腦缺血方面,可以降低肝素帶來的出血及血小板減少等副作用。如黑木耳多糖是具有抗凝血功效的代表[20]。

    4.7 降血糖、降血脂活性 大多數(shù)真菌多糖降血糖作用主要是加速肝臟的葡萄糖代謝及外周組織對(duì)葡萄糖的利用、降低對(duì)葡萄糖的吸收等。如殼聚糖不但具有降血糖、降血脂作用,還能調(diào)節(jié)內(nèi)分泌,恢復(fù)胰島素的分泌,山藥多糖則可以提高受損的胰島B細(xì)胞的功能[21]。另外還有很多兼具降脂降糖作用的如:猴頭多糖、木耳多糖、銀耳多糖、西洋參多糖。

    4.8 其他作用 黃精多糖可以改善大腦功能,進(jìn)而提高記憶能力土黨參多糖可抗疲勞[22],桑葉多糖可抗肥胖[23]。多糖作為介質(zhì)也是一種重要的分離載體,如葡聚糖、瓊脂糖等。殼聚糖可以用于眼科藥物載體和人工淚液,殼聚糖納米粒還是一種有潛力的DNA口服給藥載體[24]。而負(fù)載多西紫杉醇(DTX)的透明質(zhì)酸,可提高化療藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷力[25]。

    5 多糖類藥物的質(zhì)量分析

    《中國藥典》2005年版二部及局頒標(biāo)準(zhǔn)第九冊(cè)和第十六冊(cè)收載多糖類藥品43個(gè)品種。2010年版《中國藥典》收載多糖類藥物18個(gè)品種。多糖類藥物的質(zhì)量分析主要以理化分析為分析手段,來評(píng)價(jià)多糖類藥物的質(zhì)量優(yōu)劣。目前多采用物理和化學(xué)方法相結(jié)合進(jìn)行多糖結(jié)構(gòu)的測(cè)定。首先多糖結(jié)構(gòu)的深入研究,可進(jìn)一步指導(dǎo)多糖類新藥的發(fā)現(xiàn)。結(jié)構(gòu)分析的方法除儀器分析如紅外、核磁、質(zhì)譜、氣相、紫外等,還有酸、堿水解降解、過碘酸的氧化、甲基化反應(yīng)等化學(xué)方法以及酶解法、放免法等[26]。

    5.1 分子量及其分布測(cè)定 分子量測(cè)定作為多糖類藥物的重要質(zhì)控指標(biāo)已經(jīng)引起廣泛的重視,《中國藥典》收載了分子排阻色譜法測(cè)定。但采用最多的是HPGPC法具有操作簡單、快速、重復(fù)性好和樣品用量少等特點(diǎn),在多糖的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中常采用,而和小角度激光散射儀(LALLS)聯(lián)機(jī),是目前測(cè)定多糖分子量及分布最理想的方法[27]。

    5.2 含量測(cè)定 含量測(cè)定是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中最主要的質(zhì)控項(xiàng)目,由于目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)品還不能使用HPLC和LPCE直接測(cè)定多糖含量。大多所采用的生物效價(jià)、元素含量測(cè)定法、單糖比色法,專屬性不高[28]。實(shí)驗(yàn)室控制分析法中常常采用二硝基水楊酸法、苯酚硫酸法[29]等。

    6 多糖及多糖類藥物研究前景與展望

    多糖類化合物的研究目前遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于蛋白質(zhì)和核酸,藥理,藥效,結(jié)構(gòu)等方面的資料欠缺,自然界中含有多糖物質(zhì)的種類眾多,不同的產(chǎn)地,不同的部位含量不同[30],給獲得單一高含量組分的多糖帶來直接影響。

    隨著多糖類藥物由研發(fā)向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的進(jìn)程加快,多糖類藥物研究已從一般藥效學(xué)研究逐步的向分子作用機(jī)制研究深入進(jìn)行,從分離和分析技術(shù)的更新,到新的分析方法和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的應(yīng)用,通過構(gòu)效關(guān)系研究的升級(jí)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、降解,改進(jìn)多糖的理化性質(zhì)和生物活性[28]開發(fā)低分子和寡糖藥物、海洋資源,尋找到高效的活性多糖。

    現(xiàn)在,多糖已成為天然藥物及保健品研發(fā)中的重要組成部分,位居世界排名前十大制藥公司中的九大公司都有糖類藥物研發(fā),多糖作為天然的、新型的、高效低毒藥物,在提升醫(yī)學(xué)理論和藥物創(chuàng)新的研發(fā)方面,特別是在威脅人類生命的疾病治療中具有廣泛的發(fā)展前景。

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