發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白

在糖尿病研究領(lǐng)域有一項(xiàng)偉大的成就，但在最開(kāi)始的時(shí)候，它可能還不那么被人看重。醫(yī)學(xué)博士塞繆爾·拉赫巴爾（Samuel Rahbar）曾在一次訪談中這樣形容他的重大發(fā)現(xiàn)：“我對(duì)它的第一印象是——這是什么？這和任何我們已知的血紅蛋白都不一樣！”它所說(shuō)的正是糖化血紅蛋白（HbA1C），存在于人類(lèi)血液中的一種特殊蛋白質(zhì)。

拉赫巴爾博士去年十一月去世，享年83歲。雖已與世長(zhǎng)辭，但他注定會(huì)名垂千古，因?yàn)檎撬紫劝l(fā)現(xiàn)了HbA1C，當(dāng)時(shí)將其命名為“糖尿病血紅蛋白”。此后這種蛋白質(zhì)的檢測(cè)最終成為評(píng)價(jià)糖尿病人血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”。如果說(shuō)糖化血紅蛋白是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最重要的生物分子之一，也絲毫不為過(guò)分。

糖化血紅蛋白反映了過(guò)去兩到三個(gè)月血糖的平均水平，其數(shù)值是非常簡(jiǎn)單的百分比形式。不過(guò)，就是這么一個(gè)看似簡(jiǎn)單的檢測(cè)指標(biāo)，自從1968年拉赫巴爾博士發(fā)現(xiàn)它開(kāi)始，直到它的重要意義為人們所廣泛認(rèn)知，再到它如今成為眾多降糖藥物的終極目標(biāo)，倒也經(jīng)歷了一段頗為漫長(zhǎng)而曲折的歷程。下面的表格以簡(jiǎn)短的編年史形式向我們展示了，糖化血紅蛋白是怎樣一步一步走近我們的。

糖化血紅蛋白編年史

前所未有的發(fā)現(xiàn)

拉赫巴爾博士曾經(jīng)回憶，在20世紀(jì)60年代，血紅蛋白是生物學(xué)研究領(lǐng)域的大熱門(mén)。血紅蛋白的任務(wù)是從肺部攜帶氧氣，通過(guò)血液流經(jīng)體內(nèi)所有的組織細(xì)胞，為其提供氧氣。血紅蛋白這臺(tái)“氧氣運(yùn)輸機(jī)”約占每個(gè)紅細(xì)胞干重的97%，因此即使是分子生物學(xué)發(fā)展的早期，在大多數(shù)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)還很難被分離的時(shí)候，科學(xué)家就可以從血液樣本中分離出大量的血紅蛋白了。

很快研究者就發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白并非只有一種類(lèi)型，其中的一些特殊類(lèi)型與人類(lèi)的疾病有關(guān)。比如說(shuō)，鐮狀細(xì)胞性貧血，就是由基因突變引起的血紅蛋白畸形，這種與鐮狀細(xì)胞性貧血相關(guān)的血紅蛋白被命名為“血紅蛋白S”?！把t蛋白S”的發(fā)現(xiàn)，引發(fā)了一場(chǎng)尋找其他與疾病相關(guān)的血紅蛋白的大競(jìng)賽。

拉赫巴爾當(dāng)時(shí)還在伊朗工作，也興致勃勃地加入了這場(chǎng)比賽，他后來(lái)回憶：“每天早晨6點(diǎn)鐘，會(huì)有人專(zhuān)門(mén)騎著摩托車(chē)去德黑蘭大學(xué)醫(yī)院，取回許許多多裝有血液樣本的試管，而我的工作也隨之開(kāi)始了。當(dāng)時(shí)我每天要篩查300份不同的血液樣本，整個(gè)實(shí)驗(yàn)室就像一個(gè)繁忙的工廠那樣運(yùn)轉(zhuǎn)著。”拉赫巴爾選用的研究方法是蛋白電泳，可以從數(shù)量龐大的普通血紅蛋白之中分離出其他類(lèi)型的微量血紅蛋白。

血紅蛋白究竟有多少種類(lèi)型？最早提出將HbA1C作為臨床檢測(cè)手段的安東尼·賽拉米博士說(shuō)過(guò)：“現(xiàn)在我們已經(jīng)知道了，血紅蛋白的類(lèi)型足有成百上千種?！辟惱撞┦楷F(xiàn)在已經(jīng)創(chuàng)辦了兩家制藥公司并擔(dān)任董事長(zhǎng)職務(wù)。

有一天，拉赫巴爾在研究一份血液樣本的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)了一種他前所未見(jiàn)的血紅蛋白。對(duì)照該病人的病歷，他注意到這種血紅蛋白的提供者患有糖尿病。因此拉赫巴爾博士產(chǎn)生了一個(gè)偉大的設(shè)想：“或許這種神秘的血紅蛋白與糖尿病有關(guān)呢！”為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，拉赫巴爾接下來(lái)又研究了47例糖尿病患者的血液樣本?！拔矣肋h(yuǎn)都記得那一天，那是一個(gè)周末，我去實(shí)驗(yàn)室檢查那些血液樣本，結(jié)果都發(fā)現(xiàn)了相同的血紅蛋白。”拉赫巴爾曾回憶說(shuō)，他將其稱(chēng)為“糖尿病血紅蛋白”，而更正式的命名則有待進(jìn)一步的研究。

“糖尿病血紅蛋白”的真面目

與此同時(shí)，世界各地的一些科學(xué)家正在用一種叫做“色譜分析”的方法研究血紅蛋白。不久，他們發(fā)現(xiàn)最普通的血紅蛋白A1有幾個(gè)亞型。利用色譜分析法，通過(guò)色譜儀可以看到一個(gè)大的“山峰”，這就是血紅蛋白A，以及五個(gè)小“山峰”，依次被命名為A1a、A1b、 A1c、A1d和A1e。

在拉赫巴爾找到“糖尿病血紅蛋白”之后，他查閱了大量科學(xué)文獻(xiàn)，隨后決定，也嘗試用色譜分析法來(lái)研究血液樣本。通過(guò)研究，很快他就意識(shí)到，“糖尿病血紅蛋白”從特征上看，應(yīng)該就是血紅蛋白A1C（HbA1C）。更重要的是，拉赫巴爾發(fā)現(xiàn)在糖尿病人血液中，HbA1C占總血紅蛋白的7.5%至10.6%，而在沒(méi)有糖尿病的人體內(nèi)，它只占血紅蛋白總數(shù)的4%至6%，這再一次將HbA1C與糖尿病聯(lián)系起來(lái)。

化學(xué)家們也開(kāi)始對(duì)HbA1C感興趣，他們也發(fā)現(xiàn)它本質(zhì)上是血紅蛋白A，因?yàn)閮烧呔哂邢嗤陌被嵝蛄?。但兩者之間有一個(gè)決定性的差別：有一個(gè)葡萄糖分子連接在HbA1C分子鏈的一端（“糖化血紅蛋白”因此得名），而一般的血紅蛋白A卻沒(méi)有這種結(jié)構(gòu)。不過(guò)，當(dāng)時(shí)仍然沒(méi)人知道這個(gè)葡萄糖分子是如何出現(xiàn)在那兒的，另外，也不清楚只有糖尿病人的HbA1C水平較高呢，還是任何人HbA1C的水平都隨著血糖濃度增加而升高？

重要的蛋白質(zhì)

在隨后的幾年中，賽拉米博士進(jìn)行了一系列的試驗(yàn)，試圖找出HbA1C對(duì)于糖尿病有什么樣的意義。他最終證明，結(jié)合了葡萄糖的HbA1C數(shù)量與血液中葡萄糖的濃度成正比。研究發(fā)現(xiàn)，HbA1C水平反映了尿液中葡萄糖的水平，這意味著HbA1C可能為更好地評(píng)估血糖控制水平提供了一個(gè)絕好的機(jī)會(huì)。

賽拉米博士說(shuō)：“在那時(shí)候，臨床醫(yī)生還不知道如何評(píng)價(jià)病人的血糖控制狀況。因?yàn)樗麄儺?dāng)時(shí)是通過(guò)檢測(cè)尿糖或血糖來(lái)判斷的，但尿糖和血糖帶有很大的隨機(jī)性?！倍鳫bA1C反映的是2到3個(gè)月的平均血糖水平（因?yàn)榧t細(xì)胞的壽命是2~3個(gè)月），美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院臨床中心的專(zhuān)家說(shuō)：“現(xiàn)在情況不同了，因?yàn)镠bA1C可不會(huì)欺騙你?！?/p>

在20世紀(jì)70年代末，有人開(kāi)發(fā)出第一代商業(yè)化的檢測(cè)HbA1C的設(shè)備，但是臨床醫(yī)生都不愿意使用，因?yàn)楫?dāng)時(shí)還沒(méi)有證據(jù)表明HbA1C檢測(cè)能幫助患者改善病情。直到1993年，糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）的結(jié)果發(fā)表，HbA1C這才真正引起世人矚目。在該試驗(yàn)中，采用HbA1C作為檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)受試者采用強(qiáng)化治療以保持HbA1C盡可能接近正常水平。研究表明，HbA1C值越接近正常，患者的眼、神經(jīng)、腎臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)就越低。在預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)方面，HbA1C遠(yuǎn)遠(yuǎn)比血糖自我檢測(cè)具有優(yōu)勢(shì)。這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)論奠定了HbA1C作為1型糖尿病人檢查“金標(biāo)準(zhǔn)”地位的基石。

直到1998年，研究者公布了英國(guó)前瞻性糖尿病研究的結(jié)果，這項(xiàng)研究類(lèi)似于DCCT，但它同時(shí)也包括了2型糖尿病人，HbA1C再次證明了自己的重要性。這兩項(xiàng)研究引出了一個(gè)建議，就是糖尿病患者的HbA1C應(yīng)保持在7%或更低。當(dāng)然，近年來(lái)隨著人們對(duì)治療方案的效應(yīng)-風(fēng)險(xiǎn)-開(kāi)銷(xiāo)-收益的綜合考量，HbA1C的控制目標(biāo)已經(jīng)變得更加個(gè)體化，而不再是“一刀切”的某個(gè)固定數(shù)值。如今，專(zhuān)家建議糖尿病患者每年檢查HbA1C兩到四次。醫(yī)生和患者憑借HbA1C數(shù)值來(lái)確定藥物的選擇和用量，以及評(píng)估生活方式的改變對(duì)血糖的影響。

HbA1C的其他作用

很長(zhǎng)一段時(shí)間以來(lái)，科學(xué)家們還不十分肯定HbA1C是否真實(shí)的反映了平均血糖水平，并沒(méi)有一個(gè)很好的方法來(lái)證實(shí)這個(gè)假設(shè)。血糖值在漫長(zhǎng)的一天里會(huì)不停地波動(dòng)，即便是用血糖儀測(cè)試數(shù)次，也沒(méi)有辦法提供一個(gè)非常完整的血糖波動(dòng)圖譜。

因此，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMs）應(yīng)運(yùn)而生，這套系統(tǒng)每隔幾分鐘就會(huì)測(cè)一次血糖，研究者終于有辦法看到HbA1C是否與平均血糖水平相契合了。在2008年的一項(xiàng)研究中，研究人員利用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)證實(shí)了平均血糖水平與HbA1C一致，證明了HbA1C檢測(cè)的有效性?，F(xiàn)在，HbA1C檢測(cè)結(jié)果可以轉(zhuǎn)化為估計(jì)的平均葡萄糖值（如下表）。

除了用于血糖控制的評(píng)估之外，近年來(lái)HbA1C還作為臨床檢測(cè)手段用于診斷糖尿病和糖尿病前期。HbA1C低于5.7%一般被認(rèn)為是正常的，而達(dá)到6.5%及以上則支持糖尿病的診斷，HbA1C介于5.7%與6.5%之間則預(yù)示著糖尿病前期。

從1968年HbA1C首次被發(fā)現(xiàn)直到今天，越來(lái)越多糖尿病患者和醫(yī)生已經(jīng)學(xué)會(huì)運(yùn)用HbA1C來(lái)預(yù)防并發(fā)癥和改善健康狀況。2012年6月，拉赫巴爾博士獲得了美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)頒發(fā)的“塞繆爾·拉赫巴爾杰出探索獎(jiǎng)”。

拉赫巴爾晚年的大多數(shù)時(shí)間都是在美國(guó)加州杜瓦提市“城市希望國(guó)家醫(yī)療中心”度過(guò)的，他每天早晨5點(diǎn)起床，5點(diǎn)半就來(lái)到實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始一天的研究，日復(fù)一日，直至2012年11月與世長(zhǎng)辭。他的事業(yè)留給世人極為寶貴的遺產(chǎn)，由他發(fā)現(xiàn)的HbA1C，在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)仍將會(huì)在每個(gè)糖尿病患者的生命中展現(xiàn)出重要的意義。