125例復發(fā)/持續(xù)性分化型甲狀腺癌再次手術(shù)及其預(yù)后影響因素分析

張立陽，劉春浩，曹 越，劉洪沨，高維生，李小毅

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730

近20年來，甲狀腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)迅速增高［1］；其中分化型甲狀腺癌幾乎占了90%［2］。目前，手術(shù)治療仍然是甲狀腺癌的主要治療手段。其預(yù)后大多良好，10年生存率可達90%［3］。但是，仍然有一部分患者面臨術(shù)后復發(fā)以及遠處轉(zhuǎn)移的風險［4-5］。雖然目前的TNM分期系統(tǒng)與患者的遠期生存率有明顯的相關(guān)性，但對預(yù)測患者術(shù)后復發(fā)或轉(zhuǎn)移幫助不大。2015年美國甲狀腺協(xié)會推薦了連續(xù)動態(tài)危險度評估系統(tǒng)對甲狀腺癌患者的治療反應(yīng)進行動態(tài)分級，經(jīng)過近年來的臨床驗證發(fā)現(xiàn)，其對于實時監(jiān)測疾病轉(zhuǎn)歸情況、及時調(diào)整DTC風險分層及后續(xù)的隨診和治療方案很有幫助［6］。本研究采用這一評估系統(tǒng)對125例接受再次手術(shù)治療的復發(fā)/持續(xù)性分化型甲狀腺癌患者進行隨診，以探討影響患者預(yù)后的危險因素。

甲狀腺癌復發(fā)或者術(shù)后殘存腫瘤的概念難以界定，本研究采用中國臨床腫瘤學會甲狀腺癌專業(yè)委員會關(guān)于復發(fā)轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌的診治共識中的定義，即將腫瘤復發(fā)或者持續(xù)定義為經(jīng)過手術(shù)切除、131I清甲和（或）促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制等治療后，在隨診過程中所發(fā)現(xiàn)的新的病灶或腫瘤殘留。復發(fā)或殘留腫瘤可以出現(xiàn)在甲狀腺床，也可以通過淋巴道、血行和種植等途徑出現(xiàn)在甲狀腺床以外的部位。

1 資料和方法

1.1 一般資料

我們回顧性分析了中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院2008—2017年同一組醫(yī)生收治的復發(fā)/持續(xù)性分化型甲狀腺癌患者的病歷資料，除外髓樣癌和未分化癌等病理學類型腫瘤、病例資料不全和未行手術(shù)治療者，符合入選條件的患者共125例，其中男性26例，女性99例；平均年齡42歲。既往曾行一次手術(shù)者95例，一次以上手術(shù)者30例，最多者行5次手術(shù)。既往行雙側(cè)甲狀腺全切者39例，中央組淋巴結(jié)清掃術(shù)者71例，側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)者46例。既往手術(shù)并發(fā)癥包括永久性甲狀旁腺功能減退（6例）、喉返神經(jīng)麻痹（26例，其中術(shù)中神經(jīng)受侵者12例）。具體患者資料及手術(shù)結(jié)果見表1。

1.2 治療方法

所有患者均行再次手術(shù)，具體手術(shù)方式如下。術(shù)后治療包括以131I輔助治療及TSH抑制治療為主的綜合治療。

① 對于甲狀腺部分切除的術(shù)后患者，行甲狀腺殘葉切除±中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)±側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，共86例（86/125，68.8%）。

② 對于甲狀腺全切術(shù)后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)±側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)共87例（87/125，69.6%）。

③ 對于甲狀腺全切聯(lián)合頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后頸部種植轉(zhuǎn)移的患者，行頸部轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，共4例（4/125，3.2%）。

④ 對于腫瘤侵犯臨近器官者，行聯(lián)合器官切除術(shù)，共7例（7/125，5.6%）。分別為受累喉返神經(jīng)切斷再吻合3例，氣管部分切除術(shù)2例，頸動脈置換術(shù)2例，單側(cè)頸內(nèi)靜脈部分切除術(shù)1例。

表 1 患者既往臨床資料及手術(shù)結(jié)果Tab. 1 Patients’ clinical parameters and first operation results

1.3 隨診

患者術(shù)后1年內(nèi)每3～6個月進行一次門診隨診，包括血清學及影像學檢查；1年后每0.5年至1年隨診1次。隨診結(jié)果采用美國甲狀腺協(xié)會動態(tài)危險度評估系統(tǒng)，對所有患者進行分級評估如下：① 完全緩解；② 生化指標的不完全反應(yīng)；③ 不確定性反應(yīng)；④ 組織結(jié)構(gòu)不完全性反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0對于影響患者預(yù)后（5年完全緩解率）的潛在危險因素進行單因素及多因素統(tǒng)計分析，單因素分析應(yīng)用χ2檢驗以及Fisher精確概率法檢驗。采用logistic回歸模型進行預(yù)后影響因素的多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

再次手術(shù)原因包括殘余腺體復發(fā)/持續(xù)45例（45/125，36.0%），中央組淋巴結(jié)復發(fā)/持續(xù)56例（56/125，44.8%），側(cè)方淋巴結(jié)復發(fā)/持續(xù)58例（58/125，46.4%）。甲狀腺殘葉合并中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)復發(fā)/持續(xù)20例（20/125，16.0%），中央?yún)^(qū)合并側(cè)方淋巴結(jié)復發(fā)/持續(xù)27例（27/125，21.6%）。再次手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥包括新發(fā)的永久性甲狀旁腺功能減退者3例（3/125，2.4%），新發(fā)的永久性喉返神經(jīng)麻痹者4例（4/125，3.2%）；原有的甲狀旁腺功能減退者無病情加重，原有的喉返神經(jīng)麻痹者術(shù)后未出現(xiàn)需要氣管切開者。術(shù)后隨訪12～143個月，平均隨訪61個月，完全緩解者87例（87/125，69.6%），生化反應(yīng)不全者8例（8/125，6.4%），反應(yīng)不確定者7例（7/125，5.6%），結(jié)構(gòu)反應(yīng)不全者23例（23/125，18.4%），包括局部復發(fā)/持續(xù)者22例（22/125，17.6%），遠處復發(fā)/持續(xù)者14例（14/125，11.2%）。所有患者5年完全緩解率69.6%（87/125）（表2）。

表 2 患者再次手術(shù)后結(jié)果Tab. 2 Results of reoperations in patients

單因素分析結(jié)果顯示，接受1次以上手術(shù)者完全緩解者僅為16.10%，明顯差于接受1次手術(shù)者（83.90%，P=0.003，表3）。多因素分析結(jié)果顯示，手術(shù)次數(shù)是影響患者預(yù)后的獨立危險因素（OR=2.948，95% CI：1.125～7.725，P=0.028，表4）。

表 3 影響再次手術(shù)后患者預(yù)后因素單因素分析結(jié)果Tab. 3 Univariate analysis of prognostic factors for recurrence

表 4 影響再次手術(shù)后患者預(yù)后因素多因素分析結(jié)果Tab. 4 Multivariate analysis of prognostic factors for recurrence

3 討 論

分化型甲狀腺癌預(yù)后良好，但仍有一定的局部復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率。關(guān)于甲狀腺癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移率的文獻報道差異較大，Mazzarferri等［7-8］報道分化型甲狀腺癌術(shù)后復發(fā)率高達30%，而Durante等［9］報道的甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后復發(fā)率僅為1.4%。Wang等［10］研究發(fā)現(xiàn)，除了與患者入選標準、隨診時間有關(guān)外，甲狀腺癌術(shù)后復發(fā)率差異較大的原因主要與首次手術(shù)醫(yī)師的經(jīng)驗及首次手術(shù)甲狀腺切除范圍密切相關(guān)。本組復發(fā)/持續(xù)性分化型甲狀腺癌復發(fā)原因主要表現(xiàn)在殘余腺體和頸淋巴結(jié)復發(fā)/持續(xù)，比例約各占50%。再次手術(shù)后，多數(shù)患者預(yù)后良好，5年完全緩解率和無病變復發(fā)/持續(xù)生存率分別為68.8%和74.4%。

甲狀腺癌術(shù)后復發(fā)/持續(xù)的原因可以歸納為以下幾點：首次術(shù)式選擇不當，首次術(shù)式不規(guī)范，少見部位的轉(zhuǎn)移。

首次術(shù)式選擇不當。目前關(guān)于分化型甲狀腺癌的手術(shù)范圍尚無統(tǒng)一標準。美國甲狀腺協(xié)會建議對于腫瘤直徑＞4 cm，或有肉眼可見的甲狀腺外侵犯（臨床T4），或臨床上明顯的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（臨床N1）或遠處轉(zhuǎn)移（臨床M1）的甲狀腺癌患者，初次手術(shù)均應(yīng)行甲狀腺全切或近全切除術(shù)。而腫瘤直徑＜1 cm無甲狀腺外侵犯和cN0的甲狀腺癌患者選擇手術(shù)治療，除非有明確的指征切除對側(cè)葉，初次手術(shù)均應(yīng)行甲狀腺腺葉切除術(shù)。也就是說，甲狀腺單側(cè)葉切除應(yīng)該是甲狀腺癌的最小手術(shù)范圍。而對于預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，美國甲狀腺協(xié)會并不作為常規(guī)推薦。 在我國，目前雖然沒有明確規(guī)范甲狀腺癌的手術(shù)范圍，但大多數(shù)學者建議要做到兩個至少：① 至少行患側(cè)葉切除；② 在有經(jīng)驗的中心，至少行患側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。傳統(tǒng)的單側(cè)葉+對側(cè)葉大部分切除已經(jīng)逐漸被棄用，這樣的手術(shù)既無法保證殘留腺體有足夠的功能，又可能在疾病復發(fā)后給后續(xù)治療造成困難。本研究125例患者中，在既往的手術(shù)中行甲狀腺全切者僅39例（39/125，31.2%），而剩余的86例患者再次手術(shù)后殘余腺體的復發(fā)/持續(xù)比例竟高達52.3%（45/86）。

首次術(shù)式不規(guī)范，主要表現(xiàn)在未能完整清掃相應(yīng)的區(qū)域范圍而造成遺漏。以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃為例，容易造成遺漏的區(qū)域包括右側(cè)喉返神經(jīng)后方淋巴結(jié)、喉前淋巴結(jié)（Delphian LN）及第Ⅶ組淋巴結(jié)等。本組患者中4例出現(xiàn)第Ⅶ組淋巴結(jié)復發(fā)/持續(xù)，1例出現(xiàn)喉前淋巴結(jié)復發(fā)/持續(xù)。再次手術(shù)共發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)復發(fā)/持續(xù)56例，其中18例患者既往曾接受中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，比例高達32.1%。

少見部位的轉(zhuǎn)移，主要是指發(fā)生概率相對比較低的部位出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移，如病變對側(cè)區(qū)域的轉(zhuǎn)移，頸部第2B組、第5組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移等；本組患者中4例出現(xiàn)對側(cè)淋巴結(jié)復發(fā)/持續(xù)，3例出現(xiàn)第2B組淋巴結(jié)復發(fā)/持續(xù)，1例出現(xiàn)第1組淋巴結(jié)復發(fā)/持續(xù)。

對于復發(fā)/持續(xù)性甲狀腺癌行再次手術(shù)前應(yīng)該做到充分的術(shù)前風險評估。具體應(yīng)該包括：

① 既往手術(shù)并發(fā)癥的評估：包括是否存在甲狀旁腺功能減退、喉返神經(jīng)麻痹等。對于存在上述并發(fā)癥的患者，建議在再次手術(shù)術(shù)中使用神經(jīng)檢測儀以及仔細解剖、辨認甲狀旁腺，以避免造成二次損傷。② 再次手術(shù)風險評估：術(shù)前通過影像學檢查充分評估病變范圍，受累程度，尤其應(yīng)該詳細了解周圍主要器官如神經(jīng)、氣管、食管、頸部大血管（頸內(nèi)靜脈、頸總動脈、鎖骨下血管等）的受累情況，做好聯(lián)合器官切除的準備。本組患者中，3例接受了受累喉返神經(jīng)切斷再吻合術(shù)，2例接受了氣管部分切除術(shù)，2例接受了頸動脈置換術(shù)，1例接受了單側(cè)頸內(nèi)靜脈部分切除術(shù)。

美國甲狀腺協(xié)會的資料顯示，甲狀腺手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生與手術(shù)醫(yī)師經(jīng)驗呈負相關(guān)：對甲狀腺癌患者進行甲狀腺全切除術(shù)，高手術(shù)量（＞100例/年）的外科醫(yī)師手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率最低，為7.5%，中等手術(shù)量（10～100例/年）的外科醫(yī)師手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為13.4%，低手術(shù)量（＜10例/年）的外科醫(yī)師手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為18.9%（P＜0.001）。文獻報道再次手術(shù)時永久性喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率為0.3%～6.4%［11-13］，永久性甲狀旁腺損傷的發(fā)生率可達9.5%［11-12,14］。本研究125例患者中，再次手術(shù)后出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退者3例（3/125，2.4%），原有的甲狀旁腺功能減退者病情無加重；新發(fā)的永久性喉返神經(jīng)麻痹者4例（4/125，3.2%），原有的喉返神經(jīng)麻痹者聲嘶加重2例。原有喉返神經(jīng)麻痹者術(shù)后未出現(xiàn)需要氣管切開者。本研究報道的再次術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率略低于文獻報道。我們推薦甲狀腺癌再次手術(shù)應(yīng)由有經(jīng)驗的?？漆t(yī)師進行，在充分的術(shù)前準備和術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測的情況下，可以將手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率控制在較低水平。

本組患者再次術(shù)后平均隨訪5年，完全緩解者87例（87/125，69.6%），局部復發(fā)/持續(xù)者22例（22/125，17.6%），遠處復發(fā)/持續(xù)者14例（14/125，11.2%）。所有患者5年完全緩解率為69.6%。

本研究結(jié)果與文獻報道類似［15］。此類患者是分化型甲狀腺癌治療中的難點，如何提高其療效、減少治療帶來的不良反應(yīng)需要細致地研究、探索。本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)次數(shù)是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。多因素分析結(jié)果顯示，既往行1次手術(shù)的患者再次手術(shù)治療后獲得完全緩解的概率是既往行1次以上手術(shù)次數(shù)者的2.9倍。本研究中24.0%（30/125）的患者既往曾接受1次以上的手術(shù)，這在一定程度上反映了這部分患者的腫瘤侵襲性較強，容易反復出現(xiàn)病灶的持續(xù)/復發(fā)轉(zhuǎn)移。而病灶持續(xù)/復發(fā)次數(shù)越多，再次手術(shù)難度越大，腫瘤獲得徹底清除的概率越低；另一方面，腫瘤反復持續(xù)/復發(fā)轉(zhuǎn)移，可能導致出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的概率也增高，預(yù)后不良。這對疾病初次手術(shù)治療的方案選擇、術(shù)式規(guī)范提出了更高的要求：合理、徹底的初次手術(shù)可以改善治療結(jié)局，降低治療帶來的風險。

本研究的局限性在于：作為回顧性病例研究，患者既往手術(shù)多在外院進行、原始病例資料的缺失給疾病準確的臨床分期、深入細致地比較研究造成了困難；此外，由于本組患者病例數(shù)有限、隨診時間相對不長，需要擴大樣本量、延長隨診時間，以得到更多、更好的對臨床實踐有指導意義的建議。

綜上所述，本組復發(fā)/持續(xù)性分化型甲狀腺癌患者經(jīng)過再次手術(shù)預(yù)后良好，患者的手術(shù)次數(shù)是影響病灶持續(xù)/復發(fā)不良預(yù)后的獨立危險因素。