胰腺微循環(huán)障礙與急性胰腺炎的發(fā)病關(guān)系

郭根心 孫德峰 譚云波

急性胰腺炎（acute pancreatitis， AP）是指胰腺消化酶被異常激活后對胰腺自身組織及其周圍臟器產(chǎn)生消化作用而引起的炎性疾病。大量實驗性結(jié)果證明，胰腺微循環(huán)改變在有加重胰腺炎病變的作用。胰腺炎的微循環(huán)主要致病機(jī)制為血流動力學(xué)的改變、通透性的增高、炎癥介質(zhì)的過度釋放，缺血再灌注的損傷[1]。現(xiàn)就微循環(huán)改變在AP中的發(fā)病機(jī)制綜述如下。

1 胰腺的微循環(huán)結(jié)構(gòu)

組成胰腺組織的基本單位為胰腺小葉，其微循環(huán)的基本模式為胰島腺泡-門脈循環(huán)。胰腺小葉通常由多獨支小葉內(nèi)動脈供給血液，分支間通常無吻合存在，屬終末動脈。胰腺組織包含內(nèi)外分泌部，胰腺內(nèi)外分泌部在微循環(huán)上是一個完整體，內(nèi)外分泌部間包含兩級毛細(xì)血管床，其微循環(huán)流向是從內(nèi)分泌部向外分泌部，外分泌部主要由胰島腺泡-門脈供血，內(nèi)分泌部優(yōu)于外分泌部得到血供，因此，胰腺腺泡細(xì)胞更容易受到缺血損害。故在AP時，其在解剖學(xué)關(guān)系上決定了其易受到缺血的影響[2-3]。

2 胰腺微循環(huán)改變在急性胰腺炎中的作用

大量的實驗研究表明，在AP時胰腺總的血容量是減少的。周總光等[1]在Klar的實驗中證實，胰腺組織對缺血的高敏特性與其微循環(huán)的形態(tài)特征密切相關(guān)。在AP時，胰腺總的血流量下降，而胰腺的微循環(huán)結(jié)構(gòu)組成決定了其受缺血的影響較大，其結(jié)果為造成胰腺組織的缺血壞死。說明胰腺微循環(huán)障礙是AP的始動因子。

3 胰腺微循環(huán)障礙作為AP的加重?fù)p害因素

在AP的早期，胰腺總的血流量下降，微循環(huán)最先受累。AP循環(huán)發(fā)生障礙的主要機(jī)制包括以下幾方面：（1）血流動力學(xué)的改變，其變化按下列順序發(fā)展，細(xì)動脈的短暫收縮、血管擴(kuò)張和血流加速、血流速度減慢。（2）血管的通透性增加。（3）白細(xì)胞的滲出和吞噬。（4）炎癥介質(zhì)的釋放。AP微循環(huán)的血流動力學(xué)中細(xì)動脈的收縮通常所指小葉間動脈，而其后的血管擴(kuò)張和血流加速，提示存在缺血再灌注的現(xiàn)象。再灌注的過程中可見葉間靜脈內(nèi)白細(xì)胞的滲出和吞噬現(xiàn)象。說明在微循環(huán)障礙過程中存在再灌注損傷。急性胰腺炎時血管通透性的升高，導(dǎo)致血液粘滯度的增高，發(fā)生血流停滯，胰腺微循環(huán)障礙進(jìn)一步惡化，促使病情加重，使得水腫性胰腺炎向壞死性胰腺炎轉(zhuǎn)化[4]。

4 微循環(huán)損傷在急性胰腺炎的致病機(jī)理

4.1 胰腺微循環(huán)中血管的痙攣 AP時微循環(huán)的障礙首先表現(xiàn)為血流動力學(xué)的改變。引起胰腺微血管改變與神經(jīng)體液因素有關(guān)，如膽源性微血管痙攣、一氧化氮、組胺、內(nèi)皮素及氧自由基的產(chǎn)生等。從胰腺的微循環(huán)解剖知識中得知胰腺組織的營養(yǎng)血供大多由單獨的小葉內(nèi)動脈供應(yīng)。而小葉內(nèi)動脈屬于終末動脈，易受缺血的影響。微循環(huán)的改變，胰腺小葉間動脈的痙攣必然導(dǎo)致其供血區(qū)域內(nèi)組織的缺血、細(xì)胞間質(zhì)腫脹、微血栓形成[5-7]。持續(xù)性的血流動力學(xué)的改變，終將導(dǎo)致胰腺小葉內(nèi)組織發(fā)生不可逆性損傷。

4.2 微循環(huán)中血管的通透性增高 微動脈管壁平滑肌，小葉內(nèi)動脈的起始部括約肌，出島血管起始部的括約肌樣結(jié)構(gòu)組成胰腺的微循環(huán)結(jié)構(gòu)，在機(jī)體神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的控制下維持著胰腺內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。胰腺微循環(huán)的通透性主要依賴于內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。炎癥期胰腺組織在大量的神經(jīng)體液因數(shù)影響下，使血管的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生重要改變，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的重構(gòu)，引起其通透性增加。通過對輕型與重型胰腺炎的病理電鏡下觀察可得如下結(jié)論，在重型胰腺炎中，可見到毛細(xì)血管管壁表面起皰，線粒體腫脹，內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)有大量空泡形成。在炎癥的修復(fù)過程中，內(nèi)皮細(xì)胞的鏈接不健全，也可導(dǎo)致其通透性增加。在缺血缺氧時，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可以導(dǎo)致微血管的收縮和舒張功能失調(diào)，其釋放的大量縮血管物質(zhì)可導(dǎo)致血栓的形成，加重了組織的無復(fù)流現(xiàn)象，致使胰腺炎病情加重[8]。

4.3 胰腺的缺血再灌注及白細(xì)胞的黏附作用 在AP的缺血階段，胰腺細(xì)胞損傷主要以細(xì)胞缺氧為主。但隨著缺血時間的延長，胰腺組織中器官逐漸向不可逆性改變發(fā)展。隨著缺血再灌注的發(fā)生大量氧自由基的釋放，使細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、膜蛋白的功能發(fā)生異常、線粒體功能的受損。在機(jī)體正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞相互排斥，保證了微血管的灌流。由于在AP時微循環(huán)處于一種缺氧、低灌流狀態(tài)，而內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使白細(xì)胞在大量的氧自由基，炎癥細(xì)胞和細(xì)胞間粘附分子的作用下，粘附在血管壁表面，從內(nèi)皮細(xì)胞中游離出來，在趨化因子的作用下激活白細(xì)胞產(chǎn)生瀑布效應(yīng)，使機(jī)體內(nèi)一些酶被激活，加重對胰腺組織的損傷。胰腺組織微循環(huán)的缺血再灌注損傷及大量炎癥介質(zhì)的釋放如血管活性胺、白細(xì)胞產(chǎn)物、細(xì)胞因子等作用于胰腺細(xì)胞可進(jìn)一步引起靶細(xì)胞產(chǎn)生次級炎癥介質(zhì)，使初級炎癥介質(zhì)的作用起到放大作用從而引起過度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰腺組織的損傷加重，而多種大量的炎癥因子的釋放和微循環(huán)障礙的加重可能引起機(jī)體發(fā)生SIRS，甚至發(fā)生多器官功能衰竭[9-10]。

4.4 胰腺滋養(yǎng)組織灌注的改變 AP的病情變化程度與胰腺滋養(yǎng)組織的損害程度正相關(guān)，滋養(yǎng)組織的損害表現(xiàn)為小葉間動脈血流下降，機(jī)體毛細(xì)血管密度減少和毛細(xì)血管多向性灌流，大量動物實驗?zāi)Ｐ妥C實，隨著時間的推移微循環(huán)直接通路的持續(xù)性開放，使胰腺滋養(yǎng)組織血供大量減少，使胰腺組織持續(xù)性惡化[11]。而在胰腺微循環(huán)障礙時的胰腺總的血量下降遠(yuǎn)比外周循環(huán)血量的下降嚴(yán)重，然而又不隨外周循環(huán)的改變其微循環(huán)而有所改善，說明胰腺微循環(huán)的灌注不足是AP病情發(fā)展中的一項持續(xù)性損害。

4.5 胰腺局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)在AP時的作用 腎素是一種酸性蛋白酶，又腎臟的近球細(xì)胞合成、儲存和釋放。腎素通過作用于血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ，通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶生成血管緊張Ⅱ，在血管緊張素酶A，生成血管緊張Ⅲ。在胰腺的組織細(xì)胞上存在有血管緊張素Ⅱ受體，其于體內(nèi)的血管緊張素Ⅱ結(jié)合，調(diào)控胰腺內(nèi)胰酶的分泌。大量的實驗證明，在AP時RAS系統(tǒng)處于上調(diào)狀態(tài)，抑制RAS系統(tǒng)可以有效的控制AP時的感染及纖維化。血管緊張素II的生成增加可以明顯刺激血管通透性因子的合成與分泌，使炎性細(xì)胞的浸潤和血漿蛋白的滲出增加[12]。血管緊張素II還可刺激黏附分子和化學(xué)因子的合成，誘導(dǎo)單核細(xì)胞和白細(xì)胞的遷移和黏附，可通過藥物如絡(luò)沙坦等藥物來控制胰腺炎的發(fā)展及預(yù)后。

5 改善微循環(huán)的藥物對AP的治療

5.1 對于普通型輕型胰腺炎通常為一種自限性、不需要特殊的臨床治療，大多都可以康復(fù)。然而轉(zhuǎn)變?yōu)橹匦鸵认傺椎幕颊?，往往治愈希望較小，大多通過內(nèi)、外科治療，能夠取得較好的治療效果[13]。少數(shù)重癥患者出現(xiàn)并發(fā)癥，如胰性腦病、SIRS、MODS等者多數(shù)通過重癥監(jiān)護(hù)治療，其發(fā)生病死率較高。因輕型胰腺炎可以像重癥轉(zhuǎn)變的風(fēng)險，因此，AP的微循環(huán)治療具體的實施措施為：及時糾正循環(huán)血量，降低血液的粘稠度，解除血管的痙攣，血小板的聚集及血栓的形成，改善胰腺及其外器官血液的循環(huán)。無論哪種類型的AP，在內(nèi)、外科均為一種棘手的疾病[14]。

5.2 改善胰腺循環(huán)血量灌注血量 近年的研究表明，改善胰腺的局部微循環(huán)的紊亂及血液流變的改變對胰腺炎的病情的轉(zhuǎn)歸收到明顯的效果。臨床上通過對循環(huán)血量的改變，可以明顯改善AP時早起腹腔大量的炎性滲出，后腹膜“化學(xué)性燒灼”，麻痹性腸梗阻，嘔吐導(dǎo)致液體的大量丟失及糾正電解質(zhì)的紊亂。

5.3 抗凝藥物的使用如低分子肝素鈣、低分子肝素鈉等，其作用的機(jī)理為通過肝素減輕了白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用和改善血液流變學(xué)特性，可以有效地改善胰腺內(nèi)的微循環(huán)，在臨床上取得較好的效果。

5.4 擴(kuò)容藥物如羥乙基淀粉酶、低分子右旋糖苷可以產(chǎn)生等容血液的稀釋效果，尤其對體內(nèi)的抗紅細(xì)胞的聚集、微循環(huán)的改善、彌漫性血管內(nèi)凝血的預(yù)防等起到重要作用，通過其補(bǔ)充血容量維持高動力的循環(huán)，從而提高有效的氧運輸，同時明顯降低了轉(zhuǎn)變?yōu)橹匕Y胰腺炎的風(fēng)險[15-16]。

6 結(jié)語

目前，隨著急性胰腺炎早期微循環(huán)研究的不斷深入，對其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識也在不斷完善，對急性胰腺炎微循環(huán)的防治，主要從以下幾方面著手，防止微循環(huán)中微靜脈的收縮，血流速度的減慢、血管壁的通透性升高、缺血再灌注的損傷、控制炎癥因子的釋放、胰腺滋養(yǎng)組織的灌注，缺血再灌注的損傷等[17-19]。以上幾點的控制在改善胰腺微循環(huán)紊亂的同時，有助于急性胰腺炎的轉(zhuǎn)歸。

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