瘦素與肥胖相關(guān)性腎病研究進展

林克宣 劉冠賢 石詠軍

隨著生活水平提高和生活方式改變，肥胖癥成為人類二十一世紀最大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，全世界大約有4億肥胖患者。2004年美國成年人肥胖癥的發(fā)病率32%，成人超重的比率是65%，2004年我國肥胖癥的發(fā)病率7.1%，2005年我國成人超重的比率是29.1%。肥胖是慢性腎臟病的獨立危險因素，瘦素是一種新型脂肪組織分泌的內(nèi)分泌激素，瘦素和肥胖相關(guān)性腎?。╫besity-related glomerulopathy，ORG）成為專家學者的研究熱點，目前有研究證明瘦素和ORG密切相關(guān)，現(xiàn)將瘦素和ORG的發(fā)病機制及病理改變關(guān)系的研究進展作一綜述。

1 瘦素抵抗

瘦素（leptin）是由ob基因編碼的一種由167個氨基酸組成的分泌型蛋白質(zhì)。1994年Friedmen實驗室首次定位克隆了小鼠第6對染色體上的ob基因，并由DNA順序很快合成了ob蛋白，后者被該實驗室命名為leptin。瘦素受體主要在下丘腦表達，在腎臟等外周組織也有少量表達。腎臟幾乎是唯一表達ob-Rb長受體的外周組織，體外培養(yǎng)的腎小球內(nèi)皮細胞表達高親和力的ob-Ra受體。

瘦素抵抗是肥胖的重要危險因素。在大多數(shù)肥胖者體內(nèi)存在高瘦素血癥。有資料顯示增加的體質(zhì)指數(shù)與增加的循環(huán)瘦素量是相匹配的[1]。臨床試驗表明，肥胖患者血循環(huán)中瘦素濃度是正常人的2倍，提示肥胖患者普遍存在瘦素抵抗。Zhan等[2]研究表明：在瘦素受體減少和瘦素信號容量減少時，可產(chǎn)生瘦素抵抗和肥胖，瘦素抵抗容易導致肥胖，而肥胖又促進瘦素分泌，引起高瘦素血癥。

目前瘦素抵抗機制尚未明確，在動物實驗研究表明瘦素抵抗最主要發(fā)生在下丘腦[3]。瘦素抵抗的原因有：（1）瘦素通過血腦屏障的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)存在缺陷。研究證明高瘦素血癥的小鼠對鞘內(nèi)注射外源瘦素敏感，對靜脈注射瘦素卻產(chǎn)生抵抗[4]。（2）瘦素受體信號轉(zhuǎn)導通路存在缺陷。Bates S H等研究表明瘦素抵抗與下丘腦瘦素信號轉(zhuǎn)導受損有關(guān)。Howard J K等研究提示瘦素的抵抗狀態(tài)與細胞因子信號抑制子的功能增強有緊密關(guān)系，將細胞因子信號抑制子基因剔除后，動物對外周瘦素的敏感性增加。Kim Loh等[5]研究確定了T淋巴細胞蛋白酪氨酸磷酸酶負面調(diào)節(jié)下丘腦瘦素信號，提高T淋巴細胞蛋白酪氨酸磷酸酶可促進瘦素抵抗。

2 瘦素與胰島素抵抗

Gupta等[6]通過對北印度的成年女性研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)瘦素和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）呈顯著正相關(guān)。瘦素抵抗可引起IR：（1）高濃度瘦素的長期刺激，胰島B細胞的瘦素受體對瘦素不敏感，使瘦素對胰島素合成、分泌的抑制作用下降，使正常的“脂肪-胰島素”反饋機制受到破壞，導致高胰島素血癥及IR。（2）高濃度瘦素在神經(jīng)元細胞可影響葡萄糖轉(zhuǎn)運子4易位，下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運子4 mRNA和蛋白的表達，抑制葡萄糖攝取，減弱周圍組織對葡萄糖敏感性，從而加重IR[7]。Phillips 等[8]研究表明瘦素受體多態(tài)性和多不飽和脂肪酸的相互作用可導致IR，瘦素受體rs3790433 G等位基因純合體與IR有關(guān)。IR可進一步加重瘦素抵抗，機制可能為IR患者長期的高胰島素血癥刺激了ob基因的過度表達，進而使血中瘦素升高，產(chǎn)生高瘦素血癥，但循環(huán)瘦素受體降低，導致過多的瘦素不能發(fā)揮其生物學作用，從而加重瘦素抵抗。

3 瘦素與交感神經(jīng)系統(tǒng)

高瘦素血癥是導致肥胖個體交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）興奮性增強的重要原因。瘦素水平升高可以增強腎臟、腎上腺、脂肪組織等部位的交感神經(jīng)興奮性。Hall J E等[9]研究表明：體重增加可引起高血壓，肥胖患者SNS激活是被瘦素介導的，因為瘦素可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)人阿黑皮素原神經(jīng)元， 隨后激活黑素皮質(zhì)素受體；肥胖患者交感神經(jīng)系統(tǒng)激活在增加腎臟鈉重吸收、減弱尿鈉排泄壓力、升高血壓方面起著關(guān)鍵作用。Rahmouni等[10]實驗證實了瘦素增強交感神經(jīng)特別是腎臟交感神經(jīng)興奮性的作用，他們分離腎神經(jīng)以記錄腎臟交感神經(jīng)活動，發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)注射瘦素可引起兩種鼠顯著的且呈劑量依賴性的腎臟交感神經(jīng)增強，這表明瘦素短時間作用可以增強交感神經(jīng)的興奮性。Carlyle等[11]研究的實驗結(jié)果提示，瘦素水平升高可導致肥胖大鼠血壓升高和心率加快，且瘦素的這些效應與其增強SNS興奮性有關(guān)。

4 瘦素與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

傅靜奕等[12]研究發(fā)現(xiàn)瘦素可直接增加腎小球組織內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotensin - Aldosterone System，RAAS）的主要組分血管緊張素Ⅱ受體（AngⅡ）水平，并使血管緊張素原、血管緊張素Ⅱ受體1 mRNA和蛋白表達上升，證實瘦素激活腎小球組織內(nèi)RAAS，造成腎小球高濾過壓。Zeidan等[13]研究顯示，瘦素可上調(diào)血管平滑肌組織內(nèi)RAAS表達。Blance等[14]研究證實了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（Angiotensin ⅡReceptor Blockage，ARB）治療ORG的有效性，ACEI通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶而使AngⅡ生成減少，ARB與AngⅡⅠ型受體結(jié)合拮抗AngⅡ的作用，可使腎小球內(nèi)高灌注、高濾過和毛細血管內(nèi)壓升高狀態(tài)得到改善，降低血壓，并可改善血脂紊亂和高胰島素血癥，減少尿蛋白的排泄。

5 瘦素與氧化應激

Yamagishi SI等研究表明瘦素可增加內(nèi)皮細胞的活性氧簇（Reactive Oxygen Species，ROS）產(chǎn)生，主要通過刺激線粒體脂肪酸氧化和刺激炎癥細胞分泌炎細胞因子。Stefanovi等[15]研究表明肥胖個體無論是否合并有糖尿病都存在高瘦素血癥，高瘦素血癥通過減弱抗氧化防御系統(tǒng)而增加氧化應激。Hamed等[16]研究表明在簡單的肥胖和2型糖尿病的肥胖患者高瘦素血癥可誘導機體氧化應激。氧化應激是許多連鎖反應的觸發(fā)因素，其重要標志是形成許多致炎因子，產(chǎn)生ROS觸發(fā)炎癥反應，過多ROS超出了細胞內(nèi)的抗氧化機制，就會對機體造成氧化損傷。ROS可作為第二信使把細胞外刺激信號傳遞到核內(nèi)，可通過改變基因表達、修飾蛋白使之磷酸化引起級聯(lián)反應來影響并能上調(diào)如粘附分子和其他血管炎性分子基因表達。ROS可以增強信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子途徑通路上酪氨酸蛋白激酶的磷酸化強度，進而加速轉(zhuǎn)錄活化因子和核因子的激活，導致粘附分子表達增加，促進病變的發(fā)展。

6 瘦素與ORG的病理改變

ORG有兩種病理類型：（1）肥胖相關(guān)性腎小球肥大癥，僅見腎小球體積大，而無球性或階段性腎小球硬化。（2）肥胖相關(guān)性局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥，腎小球在體積普遍增大的基礎上，發(fā)生局灶節(jié)段性腎小球硬化。瘦素與ORG的病理改變關(guān)系：（1）瘦素可引起IR，Dengel等[17]研究證實，IR可通過增加腎小球的濾過率而造成腎臟損傷。瘦素通過IR引起高血壓、高血脂和高血尿酸等間接機制而促使腎小球硬化。高胰島素血癥通過刺激細胞因子，如胰島素生長因子來加重腎小球肥大的發(fā)生。（2）瘦素可通過交感神經(jīng)興奮激活腎小球組織內(nèi)RAAS，也可直接激活腎小球組織內(nèi)RAAS，導致腎小球內(nèi)高灌注、高濾過和高毛細血管內(nèi)壓，引起腎小球肥大。（3）瘦素可誘發(fā)腎小球內(nèi)皮細胞的氧化應激，瘦素可增加反應性氧化物在腎臟的堆積，激活核因子，從而介導增殖反應而促進腎臟纖維化。（4）瘦素水平升高可導致局灶節(jié)段性腎小球硬化的發(fā)生。瘦素與腎小球內(nèi)皮細胞、系膜細胞及間質(zhì)成纖維細胞的特異性受體結(jié)合，在腎臟纖維化進程中發(fā)揮了重要作用。Faggioni等[18]研究表明，瘦素作用于內(nèi)皮細胞促進轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-βⅠ的合成，同時作用于系膜細胞促進其表面TGF-βⅡ型受體的表達，內(nèi)皮細胞合成的TGF-βⅠ又作用于鄰近的系膜細胞，由于系膜細胞對TGF-βⅠ的敏感性增強，因而大量合成膠原蛋白進而引起腎臟纖維化。Han等[19]研究結(jié)果表明，瘦素刺激腎小球細胞TGF-βⅡ型受體表達及Ⅰ型膠原增多。在瘦素存在的條件下系膜細胞對外源TGF-βⅠ的反應增強，Ⅰ型膠原增加，瘦素可通過增強系膜細胞表面TGF-βⅡ型受體的表達而增強系膜細胞對TGF-β的敏感性。Wolf等[20]也證實瘦素可以刺激腎小球內(nèi)皮細胞增殖及TGF-βⅠ的表達，在培養(yǎng)的大鼠腎小球內(nèi)皮細胞中加人瘦素可以促進細胞增殖及TGF-βⅠRNA的表達，從而促進這一促纖維化因子的分泌。Lee等[21]認為瘦素通過其ob-Rb受體激活蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，而蛋白質(zhì)酪氨酸激酶又能增強結(jié)締組織生長因子所致腎間質(zhì)成纖維細胞的增殖與表達Ⅰ型膠原的效應。

7 小結(jié)

綜上所述，肥胖癥患者存在瘦素抵抗，腎臟作為的瘦素靶器官之一。高瘦素血癥通過促進IR、增強SNS興奮、激活RAAS、誘發(fā)氧化應激、促進腎臟纖維化等機制而引起肥胖相關(guān)性腎病，并且上述機制與肥胖相關(guān)性腎病的病理有關(guān)。隨著肥胖癥全球流行趨勢，肥胖相關(guān)性腎病的患者也必然增多，通過對瘦素和肥胖相關(guān)性腎病的發(fā)病機制及病理改變關(guān)系的研究，為以后進一步研究肥胖相關(guān)性腎病的發(fā)病機制及臨床治療提供新的思路。

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