羚羊角藥理研究概況

張龍?chǎng)?胡晶紅 張永清

山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南 250355

羚羊角始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為?？苿?dòng)物賽加羚羊Saiga tatarica Linnaeus的角，屬于名貴中藥材，其性寒，味咸，歸肝、心經(jīng)，具有平肝熄風(fēng)、清肝明目、散血解毒等功效，主治肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、驚癇抽搐、妊娠子癇、高熱痙厥、癲癇發(fā)狂、頭痛眩暈、目赤翳障、溫毒發(fā)斑、癰腫瘡毒等癥[1]。因賽加羚羊主要分布于中亞地區(qū)，在蘇聯(lián)時(shí)期曾得到合理飼養(yǎng)與管理，資源較為豐富，但此合理管理計(jì)劃在蘇聯(lián)解體后被迫崩潰，偷獵和過(guò)度捕獵泛濫，致使其數(shù)量銳減到不足原數(shù)量的5%，賽加羚羊已被世界自然保護(hù)聯(lián)盟（IUCN）列入了世界瀕危動(dòng)物紅色名錄[2-3]。在資源不斷減少、供不應(yīng)求的情況下，有關(guān)羚羊角及其代用品的研究報(bào)道日益增多[4-5]。本文僅對(duì)羚羊角藥理研究情況進(jìn)行了較為系統(tǒng)的歸納與總結(jié)，供參考。

1 神經(jīng)系統(tǒng)作用

1.1 鎮(zhèn)靜催眠

羚羊角散對(duì)小鼠自主活動(dòng)有明顯抑制作用，對(duì)戊巴比妥鈉催眠有協(xié)同作用，能使小鼠戊巴比妥鈉睡眠潛伏期顯著縮短，睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng)，提示羚羊角具有中樞鎮(zhèn)靜與催眠作用[6]。復(fù)方羚羊角膠囊有明顯縮短戊巴比妥鈉（50 mg/kg）小鼠入睡潛伏期和延長(zhǎng)睡眠時(shí)間的作用[7]。給小鼠腹腔注射羚羊角醇提取液10 g/kg、水煎劑2 g/kg、水解液80 mg/kg，均能延長(zhǎng)硫噴妥鈉的睡眠時(shí)間，小鼠腹腔注射羚羊角注射液80 mg/kg，亦能延長(zhǎng)戊巴比妥鈉的睡眠時(shí)間。羚羊清熱液可降低苯丙胺所致興奮小鼠的自主活動(dòng)，與對(duì)照相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。昆明小鼠提前禁食12 h，口腔給羚羊角口服液40 min后放入自主活動(dòng)測(cè)定儀，適應(yīng)后記錄小鼠10 min內(nèi)活動(dòng)次數(shù)，發(fā)現(xiàn)羚羊角口服液各組與對(duì)照相比小鼠活動(dòng)次數(shù)均減少，并對(duì)閾下催眠劑量戊巴比妥鈉有協(xié)同作用，明顯縮短催眠劑量異戊巴比妥鈉引起的小鼠睡眠潛伏期，延長(zhǎng)小鼠睡眠時(shí)間[9]。羚羊角、藏羚羊角超細(xì)粉對(duì)小鼠也有一定鎮(zhèn)靜作用及協(xié)同戊巴比妥催眠作用[10]。

1.2 抗驚厥

給小白鼠腹腔注射4 g/mL羚羊角水煎液，注射戊四氨致驚，結(jié)果腹腔注射羚羊角水煎液組能延緩驚厥發(fā)生時(shí)間[11]。羚羊角口服液800 mg/kg抗戊四氮引起的小鼠驚厥及電驚厥作用明顯[12]。有人以小鼠驚厥潛伏期為指標(biāo)，以戊四氮致驚得到小鼠驚厥模型，發(fā)現(xiàn)羚羊角沖劑能明顯延長(zhǎng)模型小鼠的驚厥潛伏期，并與空白對(duì)照存在顯著差異[13]。各劑量羚羊角口服液對(duì)戊四氮所致小鼠驚厥模型的改善作用相似，高劑量羚羊角口服液對(duì)由藥理生理多用儀造成的小鼠單次電驚厥有明顯抑制作用[8]。腹腔注射羚羊角水煎液時(shí)，也有減少戊四氮所致的小白鼠陣攣性驚厥作用[14]。羚羊角顆粒配合美林的解熱抗驚厥效果也較顯著[15]。

1.3 鎮(zhèn)痛

熱板法和扭體法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)結(jié)果顯示，羚羊角超細(xì)粉組在給藥2 h時(shí)痛閾值較對(duì)照顯著延長(zhǎng)，腹腔注射冰醋酸小鼠扭體只數(shù)與次數(shù)較對(duì)照顯著減少，同劑量超細(xì)粉組效果優(yōu)于粗粉組[16]。腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）、5-羥吲哚乙酸 （5-HTAA）和血漿內(nèi)前列腺素 E2（PGE2）含量與偏頭痛息息相關(guān)，皮下注射利血平造成小鼠偏頭痛模型，分別連續(xù)給藥復(fù)方羚羊角膠囊10 d和15 d，測(cè)定小鼠腦內(nèi)勻漿5-HT、5-HIAA和血漿PGE2含量，結(jié)果復(fù)方羚羊角膠囊對(duì)偏頭痛模型小鼠有調(diào)節(jié)5-HT過(guò)度降低，使5-HTAA含量升高，調(diào)節(jié)血漿PGE2等作用，提示復(fù)方羚羊角膠囊有緩解偏頭痛、減輕疼痛的作用[7]。

1.4 抗癲癇

在公認(rèn)的自然形成的遺傳性京都震顫大鼠模型的海馬和皮質(zhì)安插電極，觀察其腦電波變化并研究大腦海馬部位神經(jīng)肽Y的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)各劑量羚羊角方劑均能明顯抑制震顫大鼠每次電線小發(fā)作平均時(shí)間及15 min內(nèi)癲癇小發(fā)作總持續(xù)時(shí)間，具有明顯抗癲癇小發(fā)作作用，且抗癲癇作用隨給藥量的增加而增強(qiáng)，提示羚羊角方劑可成為治療癲癇的手段[17]。

除上述外，羚羊角還有解痙、修復(fù)受傷聽(tīng)神經(jīng)細(xì)胞等作用。取體重相仿家兔數(shù)只，用木錘擊斃，立即剖腹取十二指腸及回腸，固定在30℃恒溫臺(tái)式Tyrode液水浴中并通入空氣泡后，加入羚羊角注射液，觀察發(fā)現(xiàn)低濃度藥物對(duì)腸管有明顯的緊張性增加及部分收縮振幅同時(shí)增加，而高濃度藥物可使收縮曲線下降，振幅減小等[18]。柴羚通竅膠囊能使多數(shù)患者耳鳴消失，聽(tīng)力提高，其相關(guān)理論及機(jī)制可能與改善內(nèi)耳傳導(dǎo)和微循環(huán)障礙，修復(fù)受傷的聽(tīng)神經(jīng)及聽(tīng)神經(jīng)細(xì)胞，加速聽(tīng)神經(jīng)細(xì)胞再生，恢復(fù)聽(tīng)神經(jīng)細(xì)胞功能有關(guān)[19]。采用羚羊配伍他藥加減治療中風(fēng)及其后遺癥收到良好療效[20-21]。

2 抗炎、解熱與抗病原微生物作用

2.1 抗炎

小鼠灌胃給予以羚羊角為主要成分的解熱抗炎沖劑，發(fā)現(xiàn)可顯著抑制二甲苯所致小鼠耳殼腫脹，并且對(duì)蛋清所致大鼠足腫脹也有明顯抑制作用[22]。Wistar大鼠以羚羊清肺丸藥粉灌胃后祛除脊柱右背側(cè)毛，皮內(nèi)注射磷酸組織胺，舌靜脈注射依文藍(lán)，15 min后斷頭處死，撥開(kāi)背部皮膚測(cè)定皮內(nèi)著色面積，并切碎皮膚浸泡離心，取上清液測(cè)定吸光度，結(jié)果服用羚羊清肺丸大鼠皮內(nèi)斑面積及皮內(nèi)藍(lán)斑色素浸出液吸光度均有減小，提示其具有抗炎作用[23]。

2.2 解熱

給發(fā)熱家兔分別靜注羚羊角水煎劑和醇提液各2 g/kg，水解液 40 mg/kg，注射液 800 mg/kg，均有明顯的解熱作用[24]。給人工發(fā)熱兔灌服羚羊角煎劑4 g/kg，給藥后2 h體溫下降，6 h后體溫逐漸恢復(fù)正常[25]。以羚羊角超細(xì)粉和粗粉灌胃預(yù)防給藥后，于背部皮下注射2，4-二硝基苯酚引起大鼠高熱模型，超細(xì)粉組在注射1 h后即較對(duì)照組顯示出顯著解熱作用，作用時(shí)間持續(xù)達(dá)3 h，且高劑量組大鼠體溫一直保持在正常水平內(nèi)；粗粉組在較晚時(shí)間中也表現(xiàn)出良好的解熱作用[26]。給酵母致熱家兔灌服羚羊角煎劑6 g/kg，給藥后1 h即有解熱效果，并持續(xù)4.5 h[27]。應(yīng)用傷寒、副傷寒三聯(lián)疫苗致家兔發(fā)熱，同時(shí)灌服羚羊角煎劑2 g/kg，給藥組家兔體溫明顯比空白對(duì)照組低[28]。研究顯示，羚羊角塞的水溶性蛋白質(zhì)成分對(duì)家兔具有明顯的解熱作用（P＜0.05），能明顯減少酒石酸銻鉀引起的小鼠扭體次數(shù)（P＜0.01）和明顯提高小鼠痛閾值（給藥后20、30 min，P＜0.01），說(shuō)明羚羊角塞水溶性蛋白質(zhì)成分具有解熱、鎮(zhèn)驚和鎮(zhèn)痛作用[29]。以羚羊角沖劑和羚羊角粉煎劑分別對(duì)由傷寒、副傷寒二聯(lián)菌苗和傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)疫苗作為致熱原引起的家兔發(fā)熱模型進(jìn)行灌胃給藥，前者顯示各給藥劑量組與空白對(duì)照組均存在顯著性差異，后者實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給藥后2～6 h，各實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體溫開(kāi)始下降并恢復(fù)到正常水平[30-31]。羚羊角水溶液對(duì)由耳靜脈注射傷寒Vi多糖菌苗引起的高熱亦有顯著作用[32]。另有研究發(fā)現(xiàn)，分別取含羚羊角和不含羚羊角的羚珠散、紫雪散治療因酵母引起的大鼠高熱，結(jié)果含羚羊角的原復(fù)方解熱效果更好[33]。

2.3 抗病原微生物

常規(guī)環(huán)杯法檢測(cè)復(fù)方羚羊角注射液對(duì)金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、大腸桿菌及枯草桿菌的結(jié)果顯示，復(fù)方羚羊角注射液對(duì)4種菌均有明顯抑制作用[34]。以腺病毒 （AdV-1、3型） 感染 Hep-2細(xì)胞達(dá)到100TCID50時(shí)，用治療、預(yù)防及管外給藥等方式進(jìn)行抑病毒試驗(yàn)，結(jié)果復(fù)方羚羊角注射液在多種給藥方式下與病毒組差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01），且預(yù)防給藥效果最好[35]。以相同實(shí)驗(yàn)方法比較了羚羊清肺液與丸劑抗病毒作用，發(fā)現(xiàn)兩種制劑同劑量組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[36]。用復(fù)方羚羊角注射液進(jìn)行體外抗病毒活性檢測(cè)、抑菌及免疫試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其具有抗病毒、抑菌及促免疫功能[37]。將實(shí)驗(yàn)小鼠在乙醚下淺麻醉，通過(guò)滴鼻方式給其感染流感病毒肺炎適應(yīng)株FM15LD50，感染當(dāng)日開(kāi)始連續(xù)4 d以羚羊角口服液灌胃，處死后以肺重除以體重作為肺指數(shù)，結(jié)果羚羊角口服液對(duì)流感病毒導(dǎo)致的肺炎有明顯抑制作用[38]。

3 血液系統(tǒng)作用

3.1 抗血栓

以麝香抗栓片給大鼠口服給藥連續(xù)10 d，末次給藥后麻醉，分離左頸總動(dòng)脈，采用電刺激法記錄血栓形成時(shí)間，并測(cè)定其對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響，結(jié)果麝香抗栓片可明顯延長(zhǎng)大鼠血栓形成和凝血時(shí)間。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，麝香抗栓片對(duì)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥模型小鼠的血清三酰甘油有明顯降低作用，對(duì)高密度脂蛋白有明顯升高作用[39]。

3.2 改變血管通透性

以羚羊清熱液連續(xù)灌胃給藥小鼠5 d，末次給藥后尾靜脈注射伊文思藍(lán)，且腹腔注射醋酸后處死，取腹腔液離心取上清測(cè)定光密度值，發(fā)現(xiàn)羚羊清熱液組小鼠腹腔洗液伊文思藍(lán)濃度明顯降低，提示其可明顯抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性異常升高[40]。

3.3 對(duì)血液流變學(xué)作用

以復(fù)方羚羊角膠囊連續(xù)灌胃大鼠7 d后，皮下注射腎上腺素（Adr）2次，兩次注射之間將大鼠浸入冰水5 min，造成大鼠急性血瘀模型，處死取動(dòng)脈血，以全自動(dòng)血流變快測(cè)儀測(cè)血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)復(fù)方羚羊角膠囊有改善急性血瘀模型大鼠血液流變學(xué)的作用[7]。羚蝎膠囊能降低實(shí)驗(yàn)性腦出血大鼠的腦含水量，促進(jìn)血腫吸收，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷等[41]。

3.4 抗高血壓

羚羊角50%煎劑2 mL/kg靜注，使麻醉貓血壓下降；切斷兩側(cè)迷走神經(jīng)后，降壓作用有所下降，說(shuō)明降壓作用可能與中樞神經(jīng)有關(guān)[42]。將SD大鼠麻醉后分離頸動(dòng)脈并插入聚乙烯導(dǎo)管，測(cè)定并記錄Ⅰ導(dǎo)聯(lián)心電圖，穩(wěn)定后靜脈注射羚羊角提取液，發(fā)現(xiàn)大鼠血壓明顯下降[6]。

4 其他藥理作用

4.1 鎮(zhèn)咳祛痰

以28%氨水造成小鼠咳嗽并記錄引咳潛伏期，以羚羊清肺丸灌胃給藥后重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，結(jié)果羚羊清肺丸組可延長(zhǎng)小鼠氨水引咳潛伏期并減少咳嗽次數(shù)，在小鼠器官酚紅排泌量實(shí)驗(yàn)中也得到相似結(jié)果[43]。

4.2 對(duì)平滑肌作用

羚羊角水煎液對(duì)動(dòng)物平滑肌也有一定作用，比如對(duì)離體家兔十二指腸有興奮作用，對(duì)離體豚鼠回腸有興奮作用，且收縮強(qiáng)度與劑量呈正相關(guān)，對(duì)乙烯雌酚處理的子宮有明顯興奮作用等[44]。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以羚羊角為主要成分的牛珀至寶丹對(duì)由粗制大腸桿菌內(nèi)毒素（LPS）造成的大鼠內(nèi)毒素休克有一定治療作用[45]。

4.3 增強(qiáng)免疫

機(jī)體受到大劑量輻射后，在造血障礙的同時(shí)將發(fā)生嚴(yán)重的免疫功能低下，表現(xiàn)為免疫活性細(xì)胞數(shù)量減少，抗體形成抑制或紊亂等，T淋巴細(xì)胞作為體內(nèi)最重要的免疫活性細(xì)胞之一，對(duì)輻射相當(dāng)敏感，于是采取X射線治療機(jī)照射小鼠造成小鼠免疫低下模型。照射前3 d給予羚羊角等中藥溶液灌胃，照射后檢測(cè)T淋巴細(xì)胞CD4、CD8亞群的變化情況，發(fā)現(xiàn)以羚羊角等為主要成分的養(yǎng)陰抗毒散只對(duì)CD4亞群具有保護(hù)作用[46]。取免疫缺陷的BALB/C小鼠，先以復(fù)方羚羊角注射液注射8 d，再用綿羊紅細(xì)胞（SRBC）處理4 d，檢測(cè)小鼠脾細(xì)胞中Ea花環(huán)的形成細(xì)胞、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、抗體細(xì)胞生成等指標(biāo)，顯示有增強(qiáng)Ea花環(huán)形成的作用，并能增強(qiáng)T/B淋巴細(xì)胞的功能。以多克隆刺激劑佛波醇酯（PDB）和離子霉素（lono）刺激活化JurkatE6-1 T淋巴細(xì)胞株，體外模擬銀屑病的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，將羚羊角粉等制備成含藥血清并作用于活化的T淋巴細(xì)胞，以CCK-8比色法等檢測(cè)各指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)含藥血清可顯著降低活化的T淋巴細(xì)胞活性，明顯抑制細(xì)胞表面活化分子CD69的表達(dá)，并有效下調(diào)干擾素-1、白介素-2、腫瘤壞死因子-α的分泌[47]。

5 毒性

分別以成人口服劑量的400倍和125倍給實(shí)驗(yàn)小鼠灌胃和腹腔注射羚羊角口服液40 g/（kg·d）、5 g/（kg·次），連續(xù)觀察 7 d，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)小鼠體重普遍增加，毛有光澤，無(wú)死亡，認(rèn)為急性毒性甚低[48]。分別將羚羊角塞粉與標(biāo)準(zhǔn)飼料按照9%和0.38%比例混勻制成高、低劑量含藥飼料，選取健康大鼠每日定時(shí)給予含藥飼料連續(xù)14 d，每日觀察動(dòng)物狀態(tài)，每周測(cè)量體重，給藥14 d時(shí)各組均取一半實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處死，取各臟器檢測(cè)并做病理切片，剩余動(dòng)物停藥2周后處死重復(fù)上述檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各組指標(biāo)之間均沒(méi)有顯著性差異，表明羚羊角塞在大鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)病理觀察中未見(jiàn)毒性反應(yīng)[49]。

6 小結(jié)

羚羊角作為傳統(tǒng)貴重中藥材，藥理作用卓著?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，羚羊角的藥理作用主要體現(xiàn)在鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、鎮(zhèn)痛、抗癲癇、抗炎、解熱、抗病原微生物、抗血栓、改變血管通透性、抗高血壓、鎮(zhèn)咳祛痰、增強(qiáng)免疫等方面，在防治多發(fā)病、常見(jiàn)病方面發(fā)揮著重要作用。由于賽加羚羊?qū)儆谖覈?guó)一級(jí)珍惜保護(hù)動(dòng)物，在國(guó)際上也被列入了紅色瀕危名錄，羚羊角藥材來(lái)源稀少，近年來(lái)尋找其替代品的研究報(bào)道逐漸增多，如藏羚羊角有一定中樞抑制、抗驚厥和鎮(zhèn)痛作用等[6]，山羊角也有一定鎮(zhèn)痛和解熱作用[18]等。但基本上所有的研究結(jié)果均顯示，替代品藥理效果弱于羚羊角。因此，研究賽加羚羊的生物學(xué)特性及其人工養(yǎng)殖方法，加快種群擴(kuò)繁，提高羚羊角藥材供應(yīng)量，是滿足藥用需求的根本途徑。

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