極低出生體重兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積病因?qū)W研究及治療進(jìn)展

黃國盛

研究表明，胃腸外營養(yǎng)（PN）可明顯提高極低出生體重兒（VLBWI）的搶救成功率，然而VLBWI因其特殊的生理、病理特征，在給VLBWI進(jìn)行PN 的過程中，發(fā)生膽汁淤積（PNAC）并發(fā)癥起的患病率逐漸增多，常常成為肝衰竭導(dǎo)致患兒死亡的原因[1]，而且問題仍未完全解決，備受關(guān)注，現(xiàn)就VLBWI PNAC病因?qū)W研究及治療進(jìn)展作綜述如下。

1 PNAC的病因及其發(fā)病機(jī)制

PN已在NICU極低出生體重兒中廣泛應(yīng)用，PNAC是極低體重兒中進(jìn)行PN的主要并發(fā)癥之一。國外報道，VLBWI PNAC發(fā)生率為6%～65%[2-3]，我國VLBWI PNAC發(fā)生率為11.6%～20.9%[4]。目前認(rèn)為其病因及發(fā)病機(jī)制未完全明確，一般認(rèn)為與多種因素有關(guān)。

1.1 早產(chǎn)和極低出生體重兒 膽汁的形成、分泌及排泄與許多肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運器的功能相關(guān)。胎兒發(fā)育過程中，膜轉(zhuǎn)運器功能隨胎齡增加而發(fā)育完善，由于胎兒早產(chǎn)會使其功能不完善[5]。這一方面造成肝臟的轉(zhuǎn)運功能障礙，不能正常地進(jìn)行膽酸、膽鹽及膽紅素的代謝，使得膽汁長時間地停留在腸道內(nèi)，受腸道微生菌的影響而形成具有毒性的膽酸，損害正常的肝細(xì)胞。再者，因為胎兒早產(chǎn)，其胃腸道的免疫功能不完善，易引起胃腸道菌群失調(diào)，在胃腸道細(xì)菌的作用下肝臟枯否細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，損傷及膽管而導(dǎo)致膽汁淤積[6-7]。Baserga 2004年報道，在其研究的103例低于1000 g的患兒中，對其進(jìn)行胃腸外營養(yǎng)治療，治療1周后有37%的患兒發(fā)生了膽汁淤積癥，與適齡兒的27%要高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。湯慶婭等[4]報道，他們對新生兒和極低出生體重兒進(jìn)行腸外營養(yǎng)治療，結(jié)果膽汁淤積的發(fā)生率前者為2.94%，后者為8%，兩者比較有顯著性差異。因此，PNAC的發(fā)生與出生體重密切相關(guān)，體重越低，PNAC的發(fā)生率越高，小于胎齡兒更是PNAC的危險因素[8-9]。

1.2 長時間禁食 極低出生體重兒由于出生時體重較低，吸吮和吞咽功能較差，并不協(xié)調(diào)，消化吸收功能不成熟，同時由于窒息、敗血癥、壞死性腸炎、呼吸暫停、呼吸窘迫綜合癥等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)病率高，需要呼吸機(jī)輔助通氣，從而導(dǎo)致經(jīng)口喂養(yǎng)困難，而長時間禁食，不能進(jìn)行正常的胃腸消化，降低了消化激素的水平，使膽囊收縮素缺乏，不能正常地收縮膽囊，減慢了膽汁的正常排泄造成淤積[10]。另一方面，胃腸激素水平的降低，減弱了胃腸的蠕動，使細(xì)菌在胃腸道里長時間地停留，并大量繁殖，時肝臟枯否細(xì)胞應(yīng)激性地釋放細(xì)胞因子，損傷都膽管，造成膽汁淤積，而早期喂養(yǎng)可能是PNAC的保護(hù)性因素[11]。有研究顯示，PNAC發(fā)生的幾率與禁食時間成正比例關(guān)系，隨著禁食時間的延長PNAC的發(fā)生率也會增高。

1.3 感染 靜脈營養(yǎng)易引起全身或局部感染均可促進(jìn)PNAC發(fā)生。感染是引起PNAC的重要原因，革蘭陰性菌是重要病原。Sondheimer[12]報道接受靜脈營養(yǎng)的新生兒首次感染后90%的患兒很快出現(xiàn)了膽汁淤積，全身感染時膽汁淤積的也較嚴(yán)重。日本新生兒腸外營養(yǎng)學(xué)專家用了二十多年的研究發(fā)現(xiàn)，新生兒感染的發(fā)生會引起PNAC[11]。PN的實施，需要靜脈通路（極低出生體重兒通常是外周中心靜脈置管），增加了個體反復(fù)感染的危險，文獻(xiàn)報道接受PN的患兒，更易遭受細(xì)菌感染，導(dǎo)致內(nèi)毒血癥，內(nèi)毒血癥可直接損害肝細(xì)胞，或降低肝細(xì)胞膜N+-K+-ATP酶活性，進(jìn)而使肝細(xì)胞不能正常地攝取、轉(zhuǎn)運膽酸[13]，同時內(nèi)毒素刺激巨細(xì)胞釋放大量的炎性細(xì)胞因子如：TNF-a、IL-1，能損傷內(nèi)皮細(xì)胞及間隙結(jié)構(gòu)，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，導(dǎo)致局部組織的炎癥反應(yīng)、水腫，導(dǎo)致膽汁淤積[14]。感染還可加速紅細(xì)胞的破壞和膽紅素的產(chǎn)生，這些均使極低出生體重兒感染后易發(fā)生膽汁淤積。

1.4 靜脈營養(yǎng)配制不合理 極低出生體重兒由于長期腸外營養(yǎng)的高熱卡供給，使肝細(xì)胞代謝異常，增加了細(xì)胞內(nèi)的脂肪、糖及水分，使得肝細(xì)胞腫大，阻塞了膽囊的毛細(xì)膽管，最終導(dǎo)致PNAC的發(fā)生[15]。極低出生體重兒肝臟酶發(fā)育不成熟，合成肉毒堿受限，而PN在配制中由于追求高熱卡而使得大量的脂肪類物質(zhì)進(jìn)入肝臟，堆積在肝細(xì)胞中，引起了脂肪肝及膽汁淤積病變，血液中的游離脂肪酸增加，其和膽紅素爭取白蛋白，使膽紅素代謝障礙，導(dǎo)致黃疸程度加重，且增加脂肪乳又可促進(jìn)炎癥介質(zhì)含量增加，增加了其對肝臟的損害。早產(chǎn)兒氨基酸代謝酶的功能還不成熟，在對其進(jìn)行腸外營養(yǎng)時，一定量的氨基酸不能經(jīng)過消化道和肝臟的正常消化、吸收及轉(zhuǎn)化，使部分氨基酸堆積在血液中，可導(dǎo)致結(jié)合膽紅素增高，某些氨基酸如蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等具有肝毒性，可加重膽汁淤積[16]；新生兒血液中的?；撬?、膽堿等水平不足，而這些物質(zhì)能對抗膽汁淤積，其不足也造成了PNAC[17]。腸外供養(yǎng)液中糖含量較高，使膽汁流速變慢、胰島素抵抗，這也是導(dǎo)致膽汁淤積的一個重要的原因。

1.5 PN應(yīng)用時間 PN應(yīng)用時間是PNAC發(fā)生、發(fā)展的重要相關(guān)因素，Steinbach[18]和Blau等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PNAC的發(fā)生率會隨著應(yīng)用PN時間的延長而增高。也有研究顯示，對早產(chǎn)兒進(jìn)行腸外營養(yǎng)超過2個月，會有一半的患兒出現(xiàn)PNAC。超過3個月，發(fā)生終末肝病的幾率能達(dá)到90%[20]。王陳紅等[21]研究報道，膽汁淤積程度與PN持續(xù)時間相關(guān)，PN持續(xù)時間越長，膽汁淤積程度越重。Zanbrano等[22]通過尸解發(fā)現(xiàn)，PN持續(xù)時間<2周的患兒無膽汁淤積或程度很輕，但PN持續(xù)時間超過6周者則發(fā)生膽汁淤積，且全部出現(xiàn)膽管增生。研究發(fā)現(xiàn)接受PN 1周后的兔肝臟組織學(xué)檢查已出現(xiàn)肝細(xì)胞水腫、變形、增值改變，接受PN 1個月后可見門靜脈周圍纖維化、膽管增生、浸潤、膽囊擴(kuò)張，故PN時間越長，對肝膽毒性越大[23]。廖志勤等[24]研究發(fā)現(xiàn)，PNAC組與非PNAC組PN持續(xù)時間為（40.8±19.7）d和（24.7±12.9）d，顯示PN持續(xù)時間與PNAC發(fā)生呈顯著正相關(guān)。

2 治療

患兒在發(fā)生PNAC后即刻停止腸外供養(yǎng)，正常進(jìn)行腸內(nèi)供給大部分患兒會得到緩解，也有部分患兒會進(jìn)行性加重，嚴(yán)重者發(fā)展為淤積性肝硬化而死亡。因此，及時采取措施預(yù)防及治療PNAC均顯得特別重要。預(yù)防措施包括盡早開始經(jīng)口腸內(nèi)喂養(yǎng)，縮短PN時間，積極防治感染，治療肝外膽道梗阻及肝臟原發(fā)病，避免肝毒性藥物的使用，改善PN配方，注意糖、氨基酸及脂肪乳劑的劑量及成分，補(bǔ)充?；撬帷Ｄ壳爸委烶NAC的主要藥物有如下：

2.1 思美泰 思美泰是一種用于治療肝內(nèi)膽汁淤積的新藥，其活性成分為丁二磺酸腺苷蛋氨酸（即腺苷蛋氨酸）。腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的活性分子。它作為甲基供體（轉(zhuǎn)甲基作用）和生理性硫基化合物（如半胱氨酸、?；撬?、谷胱咁肽和輔酶A等）的前體（轉(zhuǎn)硫基作用）參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)。在肝內(nèi)，通過使用膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動性，而且通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)可以促進(jìn)解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成。只要肝內(nèi)腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范圍內(nèi)，這些反應(yīng)就有助于防止肝內(nèi)膽汁淤積。其次，腺苷蛋氨酸的轉(zhuǎn)硫基作用的代謝產(chǎn)物谷胱甘肽是肝臟細(xì)胞內(nèi)主要解毒物質(zhì)之一，使肝臟內(nèi)、外源性物質(zhì)的抵御作用增強(qiáng)，減少有毒的膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)聚集，從而治療肝內(nèi)膽汁淤積[25]。腺苷蛋氨酸的丙氨化作用可促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。國內(nèi)已有實驗研究證明，思美泰可以降低血清膽汁酸、膽紅素水平，降低肝功能凋亡的發(fā)生[26]。

2.2 還原型谷胱甘肽 還原型谷胱甘肽（GSH）由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組合而成，含有硫基（-SH），是人體細(xì)胞質(zhì)內(nèi)天然合成肽，在人體各器官中的分布也很廣泛，是維持細(xì)胞生物功能的重要物質(zhì)。由于其是甘油醛磷酸脫氫酶、乙二醛酶及丙糖脫氫酶的輔酶，參與人體的糖代謝及三羧酸循環(huán)，具有抗氧化作用和促進(jìn)膽汁酸降解，維持肝臟解毒、合成及滅活激素等功能，幫助消化吸收脂肪及脂溶性維生素（A、D、E、K）。還能刺激多種酶的活性，促使蛋白質(zhì)、糖及脂肪的代謝，對細(xì)胞的整個代謝起著一定的作用；它的硫基還能結(jié)合體內(nèi)的自由基，使自由基轉(zhuǎn)化成酸類物質(zhì)而易于排泄，因此，可以避免因自由基而引起的損害。早產(chǎn)兒肝酶系統(tǒng)還不成熟，也不能很好地抗氧化，也不能正常地攝取膽鹽，腸道內(nèi)的谷胱甘肽水平較低，其硫化作用障礙，進(jìn)而影響到膽汁酸的降解過程，導(dǎo)致極低出生體重兒發(fā)生PNAC[27]。GSH通過其抗氧化作用和促進(jìn)膽汁酸降解，從而降低極低出生體重兒PNAC的發(fā)生率。祝華平等[28]研究證明GSH能降低VLBWI PNAC發(fā)生率，國產(chǎn)GSH價格低廉，使用方便，適合基層醫(yī)院推廣使用。

2.3 熊去氧膽酸 熊去氧膽酸能促進(jìn)水解脂肪和脂肪酸，藥物經(jīng)口服可由腸迅速吸收，再進(jìn)入肝臟，在肝臟內(nèi)可以結(jié)合甘氨酸、?；撬幔缓箅S膽汁排如小腸，經(jīng)過腸道的二次吸收，再次進(jìn)入肝，循環(huán)于肝腸之間。熊去氧膽酸有較好的親水性，抑制疏水性膽汁酸產(chǎn)生，防御疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒性，減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低膽管周圍炎性反應(yīng)程度，保護(hù)膽管細(xì)胞，保護(hù)細(xì)胞膜，減弱白細(xì)胞抗原表達(dá)水平，還能促進(jìn)肝膽管分泌，使膽汁親水性增強(qiáng)，降低其細(xì)胞毒性[29]。極低出生體重兒膽道分泌功能不成熟，結(jié)合膽汁酸的肝細(xì)胞通路也不完善，膽汁酸不能很好地被重吸收，代謝障礙，造成膽汁酸的堆積。熊去氧膽酸可以提高體內(nèi)熊去氧膽酸水平，代替內(nèi)源性疏水性膽汁酸，組成總膽汁酸，增強(qiáng)肝臟對膽汁酸鹽的分泌、排泄，對肝細(xì)胞起到保護(hù)作用，還能抑制肝內(nèi)自身免疫，促進(jìn)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，從而降低膽紅素水平，并改善其他導(dǎo)致膽汁淤積的因素，防止肝臟組織學(xué)的病理改變，同時降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨基轉(zhuǎn)移酶[30]。熊去氧膽酸對膽囊收縮素還有負(fù)反饋作用，在改善膽汁流的同時也可能導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁流的減少。楊麗娟等[31]報道，盡早使用熊去氧膽酸對總膽紅素和直接膽紅素有降低作用，降低膽汁酸水平，保護(hù)正常的肝功能，降低膽汁淤積的發(fā)生幾率。文獻(xiàn)報道證實，每天口服熊去氧膽酸10～30 mg/（kg·d），對PNAC新生兒有很好的療效[32]。

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