糖尿病和甲狀腺癌的關(guān)聯(lián)

康璇 曹仁賢

基于糖尿病患者有較高的發(fā)生各類腫瘤的風險，甲狀腺癌為甲狀腺最常見的惡性腫瘤，幾項關(guān)于糖尿病和甲狀腺癌之間關(guān)聯(lián)的流行病學表明女性糖尿病患者中甲狀腺癌的風險不同程度升高。目前對于糖尿病與甲狀腺癌關(guān)聯(lián)的結(jié)論存在爭議，以下將回顧文獻報告中糖尿病和甲狀腺癌之間可能的關(guān)聯(lián)，為進一步的研究提供方向。

1 流行病學研究

研究表明，糖尿病與各種癌癥，如乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤的風險增加有相關(guān)性[1-4]。統(tǒng)計分析顯示，糖尿病、肥胖和代謝綜合征為癌癥發(fā)展的潛在風險因素[5-6]。糖尿病患者中甲狀腺疾病的患病率（10.8%）高于普通人群（6.6%）[7]。目前尚不清楚糖尿病對甲狀腺癌發(fā)生的作用。幾項關(guān)于糖尿病和甲狀腺癌之間的關(guān)聯(lián)的公開研究[8-11]，觀察到女性糖尿病患者中甲狀腺癌的風險不同程度升高，男性糖尿病患者中甲狀腺癌的風險沒有變化或者沒有顯著的升高[8-10]。對于糖尿病與甲狀腺癌的關(guān)聯(lián)的結(jié)論存在爭議。本文將回顧文獻報告中糖尿病和甲狀腺癌之間的關(guān)聯(lián)和這種關(guān)聯(lián)可能的機制。

2 糖尿病與甲狀腺癌相關(guān)的危險因素

目前，存在一些糖尿病與甲狀腺癌相關(guān)的危險因素，包括體重指數(shù)（BMI），胰島素水平升高，高水平的促甲狀腺激素（TSH），長期的高血糖和高甘油三酯，維生素D缺乏癥，使用降糖藥包括胰島素和磺脲類藥物[11]。已有流行病學研究表明甲狀腺癌和BMI、促甲狀腺激素、血糖和甘油三酯之間存在聯(lián)系。

2.1 甲狀腺癌的分子發(fā)病機制 甲狀腺通過濾泡細胞的旁分泌功能分泌諸如胰島素樣生長因子I（IGF-1）和成纖維細胞生長因子對細胞的生長進行密切的調(diào)控[12]。甲狀腺存在三個不同的有絲分裂途徑：激素受體腺苷酸環(huán)化酶cAMP的蛋白激酶A系統(tǒng)（AC/cAMP/PKA），激素受體酪氨酸蛋白激酶（RTK）途徑，激素受體磷脂酶C級聯(lián)（PLC）途徑[13]。TSH通過結(jié)合促甲狀腺激素受體（TSHR）成為AC/cAMP/PKA信號通路的主要刺激物，這條途徑調(diào)節(jié)甲狀腺的功能、分化和增殖[14]。表皮生長因子（EGF）刺激RTK通路，導致轉(zhuǎn)錄活性的增加[15]。促甲狀腺激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子和佛波醇酯激活PLC途徑，增加細胞內(nèi)鈣離子和蛋白激酶C活性[16]。有絲分裂途徑的影響因素可能參與了甲狀腺癌的發(fā)病機制，其分子發(fā)病機制與遺傳有關(guān)，在濾泡狀甲狀腺癌中頻繁地發(fā)現(xiàn)RAS基因點突變的激活，在甲狀腺乳頭狀癌發(fā)現(xiàn)跨膜受體基因（RET，TKR）的重排與BRAF基因酪氨酸激酶活性和活化點突變，低分化和未分化甲狀腺癌發(fā)現(xiàn)P53基因點突變的失活，RET原癌基因的突變可能與甲狀腺髓樣癌的發(fā)生有關(guān)[17]。

2.2 胰島素水平升高和甲狀腺癌的風險 糖尿病患者血循環(huán)中胰島素水平慢性升高，可能是由于胰島素抵抗或藥物治療。胰島素與IGF-1受體有同源性和親和性，對細胞增殖和凋亡起到重要作用[18]。多種癌癥與高胰島素和IGF-1水平有關(guān)，例如乳腺癌和結(jié)腸癌[19-20]。培養(yǎng)濾泡細胞，用促甲狀腺激素和胰島素共同處理組比僅用促甲狀腺激素處理組使得細胞數(shù)量顯著增加[21]，這表明，胰島素可以模擬IGF-1在濾泡細胞中的作用。濾泡細胞合成IGF-1且有IGF-1的受體，它通過增強TSH的作用來參與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病機制[22]。因此，胰島素參與甲狀腺癌的發(fā)生。一些研究證明胰島素抵抗與甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌之間的關(guān)聯(lián)[23]。然而，暫時未有以人為對象的研究直接證實胰島素和甲狀腺癌之間的關(guān)聯(lián)。

2.3 TSH和甲狀腺癌的風險 正如上文所述，TSH參與甲狀腺的有絲分裂途徑[13]。TSH是甲狀腺癌發(fā)展的一個獨立的危險因素，甲狀腺癌的風險增加與較高的TSH水平有關(guān)[24]。糖尿病患者更易出現(xiàn)慢性輕度TSH升高。研究表明，3%的胰島素依賴糖尿病患者有甲狀腺功能減退癥，13%～20%有TSH水平升高和抗甲狀腺抗體[25]。2型糖尿病患者原發(fā)性甲狀腺功能減退的比率高于非糖尿病人群（比值比=3.45，95%CI：2.51～4.79）[26]。甲狀腺癌風險的增加可能與糖尿病患者的TSH水平升高有關(guān)。

2.4 BMI的增加和甲狀腺癌的風險 肥胖與多種類型的癌癥相關(guān)，如食管、結(jié)腸、腎、子宮內(nèi)膜腺癌和惡性黑色素瘤[27]。肥胖者有較高的罹患糖尿病的風險，并可能增加甲狀腺癌的風險[11，28-29]。Meta分析結(jié)果顯示BMI增加5 kg/m2，甲狀腺癌的危險性增加，男性（RR=1.33，P=0.02），女性（RR=1.14，P=0.001）[29]。肥胖和甲狀腺癌風險相關(guān)的潛在機制包括TSH水平升高、胰島素抵抗等。有研究表明BMI與TSH水平呈正相關(guān)[28]。正如上文所述，TSH和胰島素影響濾泡細胞的生長和分化[29]。BMI的增加和甲狀腺癌可能相關(guān)。

2.5 降糖藥和甲狀腺癌的風險 根據(jù)以往的研究，磺脲類藥物與死亡率增加有關(guān)（HR=1.3；95%CI：1.1～1.6）[30]。二甲雙胍治療的患者與未接受糖尿病藥物治療的患者其癌癥的風險是相似的，其抗腫瘤作用有幾種可能的機制，如增加AMP激活的蛋白激酶信號通路和對免疫能力的直接作用[31]。胰島素使用者的癌癥死亡率為二甲雙胍使用者的兩倍（HR=1.9；95%CI：1.5～2.4）[30]?；请孱愃幬锖鸵葝u素治療患癌癥的風險增高可能是由于循環(huán)胰島素水平的增加。正如上文所述，高胰島素水平和IGF-1軸的相關(guān)變化可能與癌癥的發(fā)展有關(guān)。長效胰島素類似物甘精胰島素與人胰島素相比可能有較高的癌癥風險，這可能是由于與IGF-1受體長期結(jié)合，提高了有絲分裂活性[31]。目前尚無任何以人為對象的研究證實磺脲類藥物和胰島素治療與甲狀腺癌之間存在直接關(guān)聯(lián)[11]。其他可能的藥物如過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）γ激動劑，在體外實驗中已被證實可通過增加G1相和減少S和G2/M期來促進甲狀腺癌細胞的生長和侵襲[32]。其作用機制目前還不清楚。

2.6 慢性高血糖和高甘油三酯和甲狀腺癌癥的危險 研究表明，高甘油三酯水平的男性與高血糖水平的女性更容易發(fā)生甲狀腺癌[5]。其機制可能是增加氧化應激。游離脂肪酸和葡萄糖刺激核因子-κB增加了活性氧（ROS）底物一氧化氮的產(chǎn)生[33]。低水平的ROS調(diào)節(jié)細胞信號對正常細胞擴散有重要意義。在腫瘤細胞中觀察到ROS的增加[5]。然而，近期一項大規(guī)模隊列分析表明，50歲以下女性的血糖與甲狀腺癌的風險呈負相關(guān)，而男性甲狀腺癌的風險增加[34]。其可能的機制涉及到生殖激素，血糖和甲狀腺癌之間復雜的關(guān)系。由于研究缺乏生育史、性激素的使用的詳細資料，還不能作出任何結(jié)論?？傊?，目前的研究表明，血糖水平與甲狀腺癌的風險之間的關(guān)聯(lián)還有爭議。

2.7 維生素D缺乏癥和甲狀腺癌的風險 維生素D缺乏癥中有70%的糖尿病患者，原因尚不明確[35]。維生素D促進腫瘤細胞的分化和凋亡[36]。低維生素D水平降低脫碘酶2，從而降低細胞內(nèi)的三碘甲狀腺原氨酸（T3）。骨骼肌肉和脂肪組織中下降的T3濃度導致GLUT4的轉(zhuǎn)錄減少，從而導致胰島素抵抗。T3濃度下降刺激垂體釋放促甲狀腺激素TSH[11]。正如上文所述，胰島素抵抗、TSH可能與甲狀腺癌相關(guān)。至今缺乏以人類為對象的研究確定維生素D缺乏和甲狀腺癌之間的關(guān)聯(lián)。

3 結(jié)論

流行病學研究表明，女性糖尿病患者的甲狀腺癌風險增加，男性糖尿病患者的甲狀腺癌的風險沒有明顯變化。其可能的機制包括TSH升高、胰島素、血糖、甘油三酯、胰島素抵抗、肥胖、缺乏維生素D、抗糖尿病藥物治療。然而，這些機制大多根據(jù)流行病學研究結(jié)果假設(shè)而來，研究提供的直接生物模型仍然很少。更深入的研究是必要的，以確認糖尿病和甲狀腺癌之間的關(guān)系并探討其根本機制。

[1]Tseng C H，Chong C K，Tai T Y.Secular trend for mortality from breast cancer and the association between diabetes and breast cancer in Taiwan between 1995 and 2006[J].Diabetologia，2009，52（2）：240-246.

[2]Tseng C H.Diabetes and risk of prostate cancer：a study using the National Health Insurance[J].Diabetes Care，2011，34（3）：616-621.

[3]Tseng C H.Diabetes and risk of bladder cancer：a study using the National Health Insurance database in Taiwan[J].Diabetologia，2011，54（8）：2009-2015.

[4]Tseng C H.Diabetes and non-Hodgkin's lymphoma：analyses of prevalence and annual incidence in 2005 using the National Health Insurance database in Taiwan[J].Annals of Oncology，2012，23（1）：153-158.

[5]Borena W，Stocks T， Jonsson H，et al.Serum triglycerides and cancer risk in the metabolic syndrome and cancer （Me-Can） collaborative study[J].Cancer Causes and Control，2011，22（2）：291-299.

[6]Wolin K Y，Carson K，Colditz G A.Obesity and cancer[J].The Oncologist，2010，15（6）：556-565.

[7]Wu P.Thyroid disorders and diabetes.It is common for a person to be affected by both thyroid disease and diabetes[J].Diabetes Self-Management，2007，24（5）：80-87.

[8]Meinhold C L，Ron E，Schonfeld S J，et al.Nonradiation risk factors for thyroid cancer in the US radiologic technologists study[J].AmericanJournal of Epidemiology，2010，171（2）：242-252.

[9]Adami H O，McLaughlin J，Ekbom A，et al.Cancer risk in patients with diabetes mellitus[J].Cancer Causes and Control，1991，2（5）：307-314.

[10]Wideroff L，Gridley G，Mellemkjaer L，et al.Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark[J].Journal of the National Cancer Institute，1997，89（18）：1360-1365.

[11]Aschebrook-Kilfoy B，Sabra M M，Brenner A，et al.Diabetes and thyroid cancer risk in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health study[J].Thyroid，2011，21（9）：957-963.

[12]Dumont J E，Maenhaut C，Pirson I，et al.Growth factors controlling the thyroid gland[J].Bailliere's Clinical Endocrinology and Metabolism，1991，5（4）：727-754.

[13]Parameswaran R，Brooks S，Sadler G P.Molecular pathogenesis of follicular cell derived thyroid cancers[J].International Journal of Surgery，2010，8（3）：186-193.

[14]Porcellini A，F(xiàn)enzi G，Avvedimento V E.Mutations of thyrotropin receptor gene[J].Journal ofMolecularMedicine，2012，75（8）：567-575.

[15]Sawyer S T，Cohen S.Enhancement of calcium uptake and phosphatidylinositol turnover by epidermal growth factor in A-431 cells[J].Biochemistry，1981，20（21）：6280-6286.

[16]Shaver J K，S.Tezelman，Siperstein A E，et al.Thyroidstimulating hormone activates phospholipase C in normal and neoplastic thyroid tissue[J].Surgery，1993，114（6）：1064-1069.

[17]Schlumberger M J，F(xiàn)iletti S，Hey I D.Nontoxic goiter and thyroid neoplasia[J].Williams Textbook of Endocrinology，2008，29（1）：411-442.

[18]Clemmons D R.Structural and functional analysis of insulin-like growth factors[J].British Medical Bulletin，1989，45（2）：465-480.

[19]Hankinson S E，Willett W C，Colditz G A，et al.Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer[J].The Lancet，1998，351（9113）：1393-1396.

[20]Ma J，Pollak M N，Giovannucci E，et al.Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor （IGF）-I and IGF-binding protein-3[J].Journal of the National Cancer Institute，1999，91（7）：620-625.

[21]Tramontano D，Cushing G W，Moses A C，et al.Insulin-like growth factor-I stimulates the growth of rat thyroid cells in culture and synergized the stimulation of DNA synthesis induced by TSH and Graves'-IgG[J].Endocrinology，1986，119（2）：940-942.

[22]Pisarev M A.Interrelationships between the pancreas and the thyroid[J].Current Opinion in Endocrinology，Diabetes and Obesity，2010，17（5）：437-439.

[23]Gursoy A.Rising thyroid cancer incidence in the world might be related to insulin resistance[J].Medical Hypotheses，2010，74（1）：35-36.

[24]Haymart M R，Repplinger D J，Leverson G E，et al.Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage[J].The Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism，2008，93（3）：809-814.

[25]Mouradian M，Abourizk N.Diabetes mellitus and thyroid disease[J].Diabetes Care，1983，6（5）：512-520.

[26]Tamez-Perez H E，Martinez E，Quintanilla-Flores D L，et al.The rate of primary hypothyroidism in diabetic patients is greater than in the non-diabetic population. An observational study[J].Medicina Clinica，2012，138（11）：475-477.

[27]Samanic C，Chow W H，Gridley G，et al.Relation of body mass index to cancer risk in 362，552 Swedish men[J].Cancer Causes and Control，2006，17（7）：901-909.

[28]Kitahara C M，Platz E A，F(xiàn)reeman L E，et al.Obesity and thyroid cancer risk among U.S. men and women：a pooled analysis of five prospective studies[J].Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention，2011，20（3）：464-472.

[29]Renehan A G，Tyson M，Egger M，et al.Body-mass index and incidence of cancer：a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies[J].The Lancet，2008，371（9612）：569-578.

[30]Bowker S L，Majumdar S R，Veugelers P，et al.Johnson.Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin[J].Diabetes Care，2006，29（2）：254-258.

[31]Smith U，Gale E A.Does diabetes therapy influence the risk of cancer?[J].Diabetologia，2009，52（9）：1699-1708.

[32]Wood W M，Sharma V，Bauerle K T，et al.PPAR promotes growth and invasion of thyroid cancer cells[J].PPAR Research，2011，11（1）：79.

[33]Cowey S，Hardy R W.The metabolic syndrome：a highrisk state for cancer[J].American Journal of Pathology，2006，169（5）：1505-1522.

[34]Almquist M，Johansen D，Bjorge T，et al.Metabolic factors and risk of thyroid cancer in the metabolic syndrome and cancer project （Me-Can）[J].Cancer Causes and Control，2011，22（5）：743-751.

[35]Tahrani A A，Ball A，Shepherd L，et al.The prevalence of vitamin D abnormalities in South Asians with type 2 diabetes mellitus in the UK[J].International Journal of Clinical Practice，2010，64（3）：351-355.

[36]Giovannucci E.Vitamin D status and cancer incidence and mortality[J].Advances in Experimental Medicine and Biology，2008，624（1）：31-42.