中藥有效提取物防治腎纖維化的機(jī)制研究*

周萍 李均

腎纖維化包括腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，以過量細(xì)胞外基質(zhì)在腎間質(zhì)積聚、腎臟組織結(jié)構(gòu)破壞及功能喪失為主要特征，是多種慢性腎臟疾病最終導(dǎo)致腎功能衰竭的主要病理改變[1]。腎纖維化發(fā)生涉及炎癥反應(yīng)、腎臟固有細(xì)胞及免疫細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)、促/抑纖維化細(xì)胞因子失衡等多個(gè)環(huán)節(jié)。近年來，廣大研究者發(fā)現(xiàn)中藥有效提取物可以延緩腎纖維化的發(fā)展，這將為中醫(yī)藥在防治腎纖維化方面開辟廣闊的前景，現(xiàn)將有關(guān)研究綜述如下。

1 大黃酸、大黃素

1.1 大黃酸 大黃酸（rhein，4，5-dihydroxyanthraquinone）為蒽醌衍生物的單體，主要分布于蓼科植物中，是中藥大黃分離提純的主要有效成分之一，具有抗炎、抗腫瘤、抗纖維化、利尿、免疫抑制等多種藥理活性。動物實(shí)驗(yàn)研究表明該成分對UUO模型，STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型，慢性腎移植腎?。–AN）大鼠模型均有顯著的防治作用，其機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：（1）減少UUO模型大鼠腎臟TGF-β1和bFGF的表達(dá)，阻止TGF-β信號傳導(dǎo)，從而抑制腎纖維化發(fā)展[2]。（2）顯著下調(diào)糖尿病大鼠腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)肌成纖維細(xì)胞標(biāo)志蛋白α2SMA和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白Vimentin的表達(dá)，阻抑腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化[3]。（3）大黃酸能改善CAN大鼠腎功能及腎組織慢性病理改變，降低CTGF表達(dá)，減輕腎臟纖維化[4]。（4）降低糖尿病大鼠MMP-9的高表達(dá)，糾正失衡的MMP/TIMP1比值，阻抑EMT，減輕糖尿病腎?。―N）腎間質(zhì)纖維化[5]。同時(shí)體外研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸可以抑制高糖環(huán)境下HK-2細(xì)胞向MyoF轉(zhuǎn)分化，阻抑TEMT，并推斷這可能是大黃酸防治DN的又一作用機(jī)制[6]。

1.2 大黃素 大黃素為大黃的另一主要有效成分，其延緩腎臟纖維化的機(jī)制主要與其抗增殖，抑制轉(zhuǎn)分化，抗氧化，清除自由基作用有關(guān)[7]。

2 川芎嗪

川芎嗪是從活血化瘀中藥川芎的根莖中提取的生物堿單體，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪（TMP），川芎嗪具有顯著抗腎間質(zhì)纖維化的作用，其機(jī)制與降低腎組織中促纖維化細(xì)胞因子TGF1含量，同時(shí)恢復(fù)Smad 逆向調(diào)控因子Smad7和SnoN蛋白表達(dá)水平有關(guān)[8]。李健芝觀察川芎嗪可以降低腎間質(zhì)纖維化大鼠腎組織腎小管中MMP-9、TIMP-1的表達(dá)，并且療效與纈沙坦治療組相當(dāng)[9]。體外研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能抑制AGE-BSA（糖基化終末產(chǎn)物）誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞FN、ColⅠα1的合成，進(jìn)而抑制腎小管上皮細(xì)胞分泌ECM[10]。川芎嗪并且能呈劑量依賴性地減少高糖誘導(dǎo)下HK-2中α-SMA mRNA的表達(dá)，并逐漸恢復(fù)E-鈣黏素mRNA的表達(dá)，進(jìn)而阻斷高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化[11]。

3 丹參總酚酸、丹參酚酸B、丹參酮

3.1 丹參總酚酸、丹參酚酸B 丹參中水溶性成分主要有丹參素、迷迭香酸、原兒茶醛、咖啡酸、紫草酸、丹酚酸A、B等，總稱為丹參總酚酸，其中丹酚酸B含量最高，并且為主要的活性成分。丹參總酚酸具有明顯的抗血栓形成、溶纖和抗脂質(zhì)過氧化的作用，動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參總酚酸、丹參酚酸B對單側(cè)輸尿管梗阻（uuo）大鼠、馬兜鈴酸腎損害和大鼠HgCl2中毒大鼠腎間質(zhì)纖維化具有顯著的防治作用。其機(jī)制為：（1）降低大鼠尿NAG和β-MG水平，減少Ⅲ型膠原、纖維連接蛋白、a-平滑肌肌動蛋白在腎組織的表達(dá)[12]。（2）抑制α2SMA蛋白表達(dá)，維持上皮細(xì)胞的表型[13]。（3）增強(qiáng)MMP的活性和降低TIMP21，PAI21mRNA的活性從而拮抗ITGβ21mRNA的致纖維作用[14]。

3.2 丹參酮 丹參中脂溶性成分是以丹參酮為代表的醌類化合物，其中丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉在腎纖維化中研究最多，主要以體外研究居多。

4 姜黃素

姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的一種植物多酚， 也是姜黃發(fā)揮藥理作用最重要的活性成分。姜黃素對多種原因所致的腎損害、糖尿病大鼠腎臟均具有保護(hù)作用。其機(jī)制是：（1）干預(yù)UUO大鼠TGF-β/Smads信號通路中多個(gè)位點(diǎn)，阻抑腎小管上皮細(xì)胞EMT的發(fā)生[15]。（2）降低腎組織內(nèi)Ang-Ⅱ、ET-1的表達(dá)，改善腎組織的缺血、缺氧狀態(tài)[16]。（3）下調(diào)腎組織內(nèi)а-SMA和波形Vimentin的蛋白表達(dá)[17]。

5 三七總皂苷

三七總皂苷為中藥三七的主要活性成分，具有抗凝、抑制血小板聚集、改善循環(huán)、降低血脂和抗纖維化等功能。其改善腎纖維化機(jī)制主要與抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及細(xì)胞外基質(zhì)分泌，降低細(xì)胞因子血小板源性生長因子（PDGF）和IL22的水平有關(guān)[18]。

6 水飛薊素

水飛薊素是菊科草本植物水飛薊的活性成分，多用于臨床肝纖維化的治療，近年來的研究發(fā)現(xiàn)水飛薊對延緩腎間質(zhì)纖維化其同樣有效，其機(jī)制：（1）減少小管間質(zhì)Ⅲ型膠原沉積[19]。（2）下調(diào)內(nèi)皮素21（ET21）及內(nèi)皮素A受（ETaR）表達(dá)而抑制纖維化的發(fā)生[20]。（3）下調(diào)腎組織核轉(zhuǎn)錄因子2κB（NF2κB）和細(xì)胞間黏附分子21（ICAM21）表達(dá)，進(jìn)而減少炎性細(xì)胞因子、趨化因子和促纖維化因子的產(chǎn)生，減少ECM的合成[21]。

7 銀杏葉提取物

銀杏葉提取物（EGb）是從銀杏葉中提取的天然活性物質(zhì)，其有效成分為黃酮甙及銀杏內(nèi)酯。銀杏葉提取物片能降低腎間質(zhì)纖維化大鼠的血清肌酐、尿素氮，減少24 h MTP，具有腎功能保護(hù)作用。由于其具有清除自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，因此其在防治DN方面有良好的應(yīng)用前景[22]。

綜上所述，中藥有效提取物防治腎纖維化的實(shí)驗(yàn)研究，主要從動物、組織、細(xì)胞等層面展開，多選擇腎纖維化的關(guān)鍵途徑TGF-β/Smads信號途徑為切入點(diǎn)，主要涉及關(guān)鍵致纖因子TGF-β1、а-SMA，波形蛋（Vimentin），結(jié)締組織生長因子（CTGF），細(xì)胞外基質(zhì)Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白（FN）。但選擇其他途徑如Wnt/β-catenin、Rho-ROCK等傳導(dǎo)通路進(jìn)行中藥有效提取物防治腎纖維化的機(jī)制研究較少，在TGF-β/Smads信號途徑中得到證實(shí)的結(jié)果，是否在其他的信號途徑中起作用，除了對致纖因子的研究，其對內(nèi)源性抗纖維化因子的影響如何，值得進(jìn)一步的研究。

在藥物成分、劑型、劑量方面，研究主要涉及藥物主要成分的含藥血清和注射液，對藥物最佳劑量，量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系的研究但相對較少。在結(jié)合中醫(yī)機(jī)理方面，大多數(shù)研究都是針對單味中藥的有效成分進(jìn)行，其作用機(jī)制主要偏向補(bǔ)氣或活血化瘀，而慢性腎臟病的后期腎纖維化階段，慢性腎臟病病機(jī)多屬氣虛和血瘀同時(shí)并見，因此積極開展聯(lián)合多種有效單體或者不同劑量有效單體配伍干預(yù)慢性腎臟病腎纖維化的研究，對揭示中醫(yī)藥干預(yù)腎纖維化發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在機(jī)制，發(fā)揮中醫(yī)藥在慢性腎臟病中的特色治療具有廣泛的應(yīng)用前景。

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