丹參酮在心血管保護(hù)中的藥理作用機(jī)制研究進(jìn)展

何文鳳 呂 湛 張全波

1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年病科，四川南充 637000

丹參是唇型科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。本品味苦，微寒，歸心、心包、肝經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神等功效。丹參酮是中藥丹參根中的有橙黃色和橙紅色特征的脂溶性二萜類化合物，包括10多個單體，按其結(jié)構(gòu)的不同可分為丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮、二氫丹參酮Ⅰ、羥基丹參酮、丹參酮甲酯、異丹參酮、異隱丹參酮等10多種成分[1]。很早以前，丹參就被用作活血化瘀藥物，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對丹參的單體成分，尤其是丹參酮ⅡA作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究。既往研究表明，丹參酮在防止動脈粥樣硬化和心肌損傷、肥大方面作用顯著，可能通過抑制低密度脂蛋白氧化，單核細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，巨噬細(xì)胞膽固醇的積累，促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)和血小板聚集[2]?，F(xiàn)將丹參酮心血管藥理機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 丹參酮對血管藥物作用機(jī)制研究

1.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用

既往研究表明內(nèi)皮細(xì)胞衰老和動脈粥樣硬化關(guān)系密切，為動脈粥樣硬化始動環(huán)節(jié)[3]，血管內(nèi)皮細(xì)胞位于血管壁內(nèi)側(cè)壁，構(gòu)成血液與血管平滑肌之間生理屏障，阻礙膽固醇、脂質(zhì)以及巨噬細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞聚集于動脈內(nèi)膜形成脂質(zhì)沉積，進(jìn)而發(fā)展為粥樣斑塊。同時，血管內(nèi)皮細(xì)胞承擔(dān)至關(guān)重要的血管生理功能，對維持正常血液循環(huán)有重要的意義，血管內(nèi)皮細(xì)胞可以合成和釋放眾多活性物質(zhì)，如：一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）、內(nèi)皮素（ETs）等來調(diào)整管腔大小并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性[4]。血管內(nèi)皮細(xì)胞在衰老過程中，這些分泌的細(xì)胞因子也在隨之變化，如內(nèi)皮依賴性血管舒張因子合成下降、炎癥因子合成增加、黏附因子表達(dá)增多等[3,5]。這些變化都將造成內(nèi)皮功能障礙，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。李永勝等[6]通過觀察豬主動脈內(nèi)皮細(xì)胞在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）作用后，丹參酮ⅡA對血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮（NO）及內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白、mRNA表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子（Ca2+）濃度的變化，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可抑制AngⅡ?qū)?nèi)皮細(xì)胞分泌NO及eNOS表達(dá)的負(fù)性作用，并可部分抑制AngⅡ誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+濃度升高，從而證實丹參酮ⅡA對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。Kim等[7]通過熒光成像技術(shù)觀察丹參酮ⅡA對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 （HVECs）NO釋放的影響作用，結(jié)果顯示丹參酮ⅡA能夠顯著增強(qiáng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放。而最近在日本進(jìn)行的一項細(xì)胞實驗證實[8]，丹參酮ⅡA能抑制過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，并進(jìn)一步指出其機(jī)制可能與丹參酮ⅡA能激活轉(zhuǎn)錄因子（ATF）3的表達(dá)有關(guān)。

1.2 抑制血管過度增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

發(fā)生在血管術(shù)后及內(nèi)膜剝脫損傷后的血管內(nèi)膜及平滑肌過度增生會導(dǎo)致血管腔狹窄，改變血流動力學(xué)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損害、血栓形成及組織灌流不足。李欣等[9]在大鼠頸動脈損傷模型中研究發(fā)現(xiàn)TⅡA通過抑制促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路和抑制C-FOS表達(dá)抑制平滑肌增殖和內(nèi)膜增生，避免頸動脈壁增厚。同時有研究表明，丹參酮ⅡA能通過降低鈣調(diào)磷酸酶（CaN）基因表達(dá)抑制抑制活性及降低增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）表達(dá)，劑量依賴性地抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞增殖[10]。Li等[11]發(fā)現(xiàn)TⅡA可引起血管平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞（VSMC）G0/G1期阻滯，抑制蛋白激酶ERK1/2活化以及降低C-FOS表達(dá)，即通過抑制MAPK信號通路抑制平滑肌增生和內(nèi)膜增生。張海宏等[12]進(jìn)一步研究提示丹參酮ⅡA可能通過阻滯G0/G1以及誘導(dǎo)凋亡及影響細(xì)胞骨架微絲抑制兔血管平滑肌增殖和遷移。丹參酮ⅡA還能通過激活醌氧化還原酶，釋放細(xì)胞色素C導(dǎo)致線粒體膜電位丟失，激活Caspase，引起細(xì)胞凋亡[13]，同時丹參酮ⅡA磺酸鈉通過誘導(dǎo)內(nèi)膜和中膜細(xì)胞凋亡，抑制兔髂動脈損傷模型后的內(nèi)膜增生防治血管成形術(shù)后再狹窄[14]。

1.3 舒張血管平滑肌

在冠心病心絞痛發(fā)作中，有一部分患者冠脈本身并無狹窄表現(xiàn)，發(fā)作原因為冠脈血管平滑收縮、冠脈痙攣引起。研究表明，丹參酮及丹參酮制劑具有舒張血管平滑肌作用：Wang等[15]分離正常大鼠肺動脈和缺氧肺動脈高老鼠肺動脈，記錄正常和低氧狀態(tài)下等長張力及丹參酮ⅡA干預(yù)下張力變化情況。發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠通過抑制鈣內(nèi)流和釋放來調(diào)節(jié)正常和（急慢性）低氧性肺動脈高壓小鼠肺血管對低氧及收縮適應(yīng)性。Wu等[16]的研究揭示丹參酮ⅡA在大鼠冠狀動脈通過抑制一氧化氮合酶、鉀通道BKca激活和提高細(xì)胞色素P450代謝產(chǎn)物，引起血管舒張。Chan等[17]在研究丹參酮ⅡA降壓作用時發(fā)現(xiàn)通過它是通過影響ATP依賴的K+通道降低細(xì)胞鈣內(nèi)流，降低細(xì)胞收縮力發(fā)揮作用的，在丹參酮ⅡA磺酸鈉研究中發(fā)現(xiàn)也是通過相同機(jī)制發(fā)揮舒張平滑肌作用的[18]。有意思的是，Wan等[19]在比較丹參脂溶性提取物生物學(xué)功能時發(fā)現(xiàn)紫丹參素A比隱丹參酮及二氫丹參酮Ⅰ更具有舒張豬冠脈作用。

1.4 抗血小板凝集

降低血栓事件的發(fā)生是心血管疾病治療的一個重要目標(biāo)。血栓及栓塞發(fā)生是心血管疾病嚴(yán)重病變及后遺癥的主要原因，同時也是引起患者猝死發(fā)生及預(yù)后不良主要原因之一。血小板數(shù)目及功能在血栓發(fā)生中扮演著重要角色。通過對仔豬體內(nèi)試驗研究表明丹參酮ⅡA能夠激活血小板減弱血小板凝集的功能。可能的機(jī)制是通過刺激血管內(nèi)皮微粒的生產(chǎn)和花生酸代謝途徑的影響發(fā)揮作用[20]。Li等[21]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可能會通過抑制IL-1beta、TNF-alpha細(xì)胞因子分泌和血小板數(shù)目來削弱兔由牛血清白蛋白血管炎患者的血管炎癥免疫損傷。Jiang等[22]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠抑制HUVEC內(nèi)皮細(xì)胞及血小板腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1），P 選擇素（P-selectin）表達(dá)，起到抗凝作用。丹參酮ⅡA能劑量性地抑制凝血酶誘導(dǎo)人血小板表面CD62P的表達(dá)，明顯降低全血血小板分子CD41和CD62P的表達(dá)，起到抗凝和抗栓作用[23]。

1.5 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移

動脈粥樣硬化主要病理學(xué)特征是血管壁中層的血管平滑肌細(xì)胞增殖及向內(nèi)膜下遷移。正常情況下，動脈壁中層的血管平滑肌細(xì)胞處于分化狀態(tài)，呈收縮表型，沒有增殖和遷移的能力，但在多種刺激因素作用下，血管平滑肌細(xì)胞可由分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿シ只癄顟B(tài)，表型從收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚?，并從中膜遷移至內(nèi)膜進(jìn)行大量增殖，導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生。同時，血管平滑肌細(xì)胞遷移在血管術(shù)后引起的動脈狹窄中也起到重要作用。研究表明，丹參酮在抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移中有著一定作用[12]。通過作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能通過抑制蛋白激酶B（AKT）磷酸化信號通路和抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9活化抑制人主動脈平滑肌細(xì)胞遷移[24]。而石纓等[25]通過羥基脲抑制平滑肌細(xì)胞增殖，去除細(xì)胞增殖給測定細(xì)胞遷移距離造成的誤差后，觀察丹參對平滑肌細(xì)胞遷移的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7.5 g/L丹參注射液即可顯著抑平滑肌細(xì)胞遷移，Northern雜交結(jié)果提示，在無血清培養(yǎng)液中培養(yǎng)的靜止期細(xì)胞，骨橋蛋白幾乎不進(jìn)行表達(dá)，在新生小牛血清刺激后發(fā)生遷移的平滑肌細(xì)胞中，骨橋蛋白表達(dá)被顯著誘導(dǎo)，而丹參在抑制平滑肌細(xì)胞遷移的同時，也明顯抑制了骨橋蛋白基因的表達(dá)，提示丹參抑制平滑肌細(xì)胞遷移的作用與抑制平滑肌細(xì)胞骨橋蛋白基因表達(dá)有關(guān)，即丹參可能通過抑制骨橋蛋白基因表達(dá)，使平滑肌細(xì)胞分泌骨橋蛋白減少而起到抑制細(xì)胞遷移的作用。肌酸激酶是細(xì)胞內(nèi)與能量轉(zhuǎn)換有關(guān)的 酶類，平滑肌細(xì)胞遷移是消耗能量的過程，從丹參能抑制平滑肌細(xì)胞肌酸激酶的活性這一點表明丹參還可通過抑制細(xì)胞能量轉(zhuǎn)換而達(dá)到抑制平滑肌細(xì)胞遷移的目的。

1.6 抗氧化作用

氧化反應(yīng)參與心肌梗死、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄PCI、LVH等多種疾病的病理過程。丹參酮ⅡA能通過抗氧化作用明顯減少小鼠載脂蛋白E（apoE）（-/-）的生成，從而抑制動脈粥樣硬化病變的發(fā)展[26]。有進(jìn)一步實驗[27]表明丹參酮ⅡA的抗氧化作用可能是通過誘導(dǎo)谷胱甘肽過氧化酶（GPx）基因的表達(dá)和活性，以及其他抗氧化酶活性來保護(hù)心臟血管。然而到目前為止，具體的抗氧化機(jī)制尚不明確。

2 丹參酮心臟藥理作用

2.1 對心肌肥厚的藥理

左心室肥厚（LVH）是原發(fā)性高血壓患者最重要的心臟合并癥。近年來研究認(rèn)為，LVH是一個多因素的病理過程，循環(huán)負(fù)荷的增加與血液動力學(xué)的變化顯然是一個重要因素，LVH與AngⅡ水平關(guān)系密切[28]。Li等[29]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA對血管緊張素Ⅱ型受體（AT1R）mRNA 表達(dá)和 轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子 β1（TGFβ1）/Smads信號通路抑制從而對高血壓引起的心肌肥厚起緩解作用。也有研究表明丹參酮ⅡA能夠引起心律增快，通過該下調(diào)AT1R and Smad-3，上調(diào)Smad-7表達(dá)水平，抑制了TGF β1/Smads信號系統(tǒng)作用，從而抗獨立于血壓因素外的心肌肥厚[30]。Ouyang等[31]認(rèn)為丹參酮ⅡA可抑制心肌成纖維細(xì)胞的增殖和膠原的合成，該作用的產(chǎn)生可能與丹參酮ⅡA抑制心臟局部的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）有關(guān)；在培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可通過不同的藥理學(xué)活性抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大和增殖。最近國內(nèi)Zhou等[32]進(jìn)行了一項研究丹參酮ⅡA（TSNⅡA）對心肌間質(zhì)纖維化TGF-β1及其可能的機(jī)制的基礎(chǔ)實驗，結(jié)果表明丹參酮ⅡA可能通過上調(diào)Smad7的表達(dá)，抑制TGF-β1誘導(dǎo)的磷酸化的Smad3和部分阻斷TGF-β1-Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮心肌纖維化的抑制作用。

2.2 抗心律失常

丹參酮ⅡA對酶解分離的大鼠單個心室肌細(xì)胞的內(nèi)向整流鉀電流和瞬時外向電流均有抑制作用，這兩種電流的抑制使動作電位時程延長。也有實驗證明丹參酮ⅡA可抑制豚鼠單個心肌細(xì)胞L型鈣電流和縮短動作電位時程。因此推斷丹參酮ⅡA可能有抗心律失常作用[33]。徐長慶等[34]采用膜片鉗全細(xì)胞式記錄方法，觀察了丹參酮ⅡA對豚鼠單個心室肌細(xì)胞跨膜電位及L型鈣電流的影響。結(jié)果證明，丹參酮ⅡA具有類維拉帕米樣L型鈣通道阻斷劑作用，可用于心肌缺血-再灌注損傷和心律失常的防治。但近兩年尚無進(jìn)一步的研究支持。

2.3 縮小心肌梗死面積

利用結(jié)扎狗冠狀動脈前降支的心肌梗死模型，靜注丹參酮ⅡA磺酸鈉，結(jié)果心肌梗死范圍縮小，療效非常顯著。冠狀動脈內(nèi)給藥后同樣顯著縮小狗心肌梗死面積，其療效與潘生丁相當(dāng)。用結(jié)扎冠狀動脈左前降支的方法復(fù)制犬心肌缺血再灌注模型，結(jié)果丹參酮能明顯增加正常及部分再灌注心肌血流量，丹參酮主要增加缺血周圍區(qū)血流量，說明丹參酮可以縮小缺血心肌的范圍，丹參酮無改善再灌注心肌微循環(huán)障礙的作用[35]。

2.4 抗心肌纖維化

丹參酮除了直接對心肌有保護(hù)作用外，研究表明它還能阻止心肌纖維化從而對心臟起到保護(hù)作用。丹參酮能抑制血管緊張素2導(dǎo)致的ROS形成和ERK的磷酸化，同時增加NO的產(chǎn)生和eNOS的磷酸化，從而通過干擾ROS的產(chǎn)生和參與激活eNOS信號通路起到阻止心肌纖維母細(xì)胞增生的作用[36]。丹參酮不僅能阻止心肌纖維母細(xì)胞的增生，還能通過在轉(zhuǎn)錄水平對MMPs/TIMP平衡調(diào)節(jié)進(jìn)而有利于膠原的代謝來削弱心臟的纖維化[37]。最近有研究表明H2O2可能會增加引起心臟成纖維細(xì)胞膠原蛋白合成增加的的NAD（P）H氧化酶的表達(dá)和活性[38]，而丹參酮ⅡA可以抑制這一過程。

3 總結(jié)與展望

在21世紀(jì)初，我們正面臨著心血管疾病（心血管?。┑膰?yán)峻挑戰(zhàn)。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，心血管疾病的病死率正在不斷降低，但由于患病率的不斷上升，它仍然是最常見的死亡原因。作為補(bǔ)充和替代藥物，中藥有幾千年的歷史，并取得了巨大的貢獻(xiàn)。許多中藥的改善血液循環(huán)功能已得到廣泛認(rèn)可，作為其中代表的丹參酮的研究在最近幾年取得了顯著的成果。丹參酮的多種藥理作用，包括血管舒張、抗血栓形成、抗發(fā)炎、抗氧劑、抗心律失常、抗纖維化等表明丹參酮是一個有前途的心臟保護(hù)劑，然而丹參酮的心血管保護(hù)作用機(jī)制很多方面尚不完全清楚，這有待于進(jìn)一步研究證實。

[1]錢名.丹參有效成分的研究[J].化學(xué)學(xué)報，2001，36（2）：199-200.

[2]Gao S，Liu Z，Li H，et al.Cardiovascular actions and therapeutic potential of tanshinone ⅡA [J].J Atherosclerosis，2012，220（1）：3-10.

[3]Minamlno T，Miyauehi H，Yoshida T，et al.Endothelial cell senescence in human atherosclerosis：role of telomere in endothelial dysfunction[J].Circulation，2002，105 （13）：1541-1544.

[4]Stasch JP，Schmidt P，Alonso AC，et al.NO-and haem-independent activation of soluble guanylyl cyclase：molecular basis and cardiovascular implications of a new pharmacological principle[J].Br J Pharmacol，2002，136（5）：637-640.

[5]Brandes RP，F(xiàn)leming L，Busse R.Endothelial aging[J].Cardiovase Res，2005，66（2）：286-294.

[6]李永勝，王進(jìn)，王照華，等.丹參酮ⅡA對主動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷的保護(hù)機(jī)制[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2007，27（8）：720-723.

[7]Kim DD，Sánchez FA，Durán RG，et al.Endothelial nitric oxide synthase is a molecular vascular target for the Chinese herb Danshen in hypertension [J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，292（5）：2131-2137.

[8]Chan P，Chen YC，Lin LJ，et al.Tanshinone ⅡA Attenuates H2O2-induced injury in human umbilical vein endothelial cells[J].Am J Chin Med，2012，40（6）：1307-1319.

[9]李欣，杜俊蓉，白波，等.丹參酮ⅡA抑制大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖及其機(jī)制研究[J].中國中藥雜志，2008，33（17）：2146-2150.

[10]潘勇軍，李曉勇，楊光田.丹參酮ⅡA對增殖的大鼠血管平滑肌細(xì)胞中鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29（2）：133-135.

[11]Li X，Du JR，Yu Y，et al.Tanshinone ⅡA inhibits smooth muscle proliferation and intimal hyperplasia in the rat carotid balloon-injured model throμgh inhibition of MAPK signaling pathway[J].Ethnopharmacol，2010，129（2）：273-279.

[12]張海宏，陳玉成，梁玲，等.丹參酮ⅡA對體外兔血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的影響[J].四川大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2008，39（2）：188-192.

[13]Yang LJ，Jeng CJ，Kung HN，et al.Tanshinone IIA isolated from Salvia miltiorrhiza elicits the cell death of human endothelial cells[J].J Biomed Sci，2005，12（2）：347-361.

[14]陳玉成，陳懷生，龍波，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉對兔髂動脈球囊損傷后血管內(nèi)膜增殖的抑制[J].中藥材，2007，30（7）：811-815.

[15]Wang J，Dong MQ，Liu ML，et al.Tanshinone IIA modulates pulmonary vascular response to agonist and hypoxia primarily via inhibiting Ca2+influx and release in normal and hypoxic pulmonary hypertension rats [J].Eur J Pharmacol，2010，640（1-3）：129-138.

[16]Wu GB，Zhou EX，Qing DX.Tanshinone Ⅱ （A）elicited vasodilation in rat coronary arteriole：roles of nitric oxide and potassium channels[J].Eur J Pharmacol，2009，617（1-3）：102-107.

[17]Chan P，Liu IM，Li YX，et al.Antihypertension induced by TanshinoneⅡA isolated from the roots of salvia miltiorrhiza.evid based complement alternat med [J].Evid Based Complement Alternat Med，2011，2011：392627.

[18]Yang Y，Cai F，Li PY，et al.Activation of high conductance Ca（2+）-activated K（+）channels by sodium tanshinoneⅡ-A sulfonate（DS-201）in porcine coronary artery smooth muscle cells[J].Eur J Pharmacol，2008，598（1-3）：9-15.

[19]Wan AK，Leung SW，Zhu DY，et al.Vascular effects of different lipophilic components of"Danshen"，a traditional Chinese medicine，in the isolated porcine coronary artery[J].Nat Prod，2008，71（11）：1825-1828.

[20]Liu JQ，Lee TF，Miedzyblocki M，et al.Effects of tanshinoneⅡA，a major component of Salvia miltiorrhiza，on platelet aggregation in healthy newborn piglets [J].Ethnopharmacol，2011，137（1）：44-49.

[21]Li XJ，Zhou M，Li XH，et al.Effects of Tanshinone ⅡA on cytokines and platelets in immune vasculitis and its mechanism [J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2009，17（1）：188-192.

[22]Jiang KY，Ruan CG，Gu ZL，et al.Effects of tanshinone Ⅱ-A sulfonate on adhesion molecule expression of endothelial cells and platelets in vitro [J].Acta Pharmacologica Sinica，1998，19（1）：47-50.

[23]孫學(xué)剛，賈鈺華，陳育鷯.定心方及丹參酮對血小板黏附分子表達(dá)的影響[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2006，25（1）：61-63.

[24]Jin UH，Suh SJ，Chang HW，et al.Tanshinone Ⅱ A from Salvia miltiorrhiza BUNGE inhibits human aortic smooth muscle cell migration and MMP-9 activity through AKT signaling pathway[J].J Cell Biochem，2008，104（1）：15-26.

[25]石纓，溫進(jìn)坤.丹參對大鼠血管平滑肌細(xì)胞遷移的影響[J].心肺血管病雜志，1999，18（3）：216-218.

[26]Tang FT，Cao Y，Wang TQ，et al.Tanshinone ⅡA attenuates atherosclerosis in ApoE-/-mice through downregulation of scavengerreceptorexpression [J].EurJPharmacol，2011，650（1）：275-284.

[27]Li YI，Elmer G，Leboeuf RC.LeBoeuf.Tanshinone ⅡA reduces macrophage death induced by hydrogen peroxide by upregulating glutathione peroxidase [J].Life Sci，2008，83（15-16）：557-562.

[28]Van Zwieren PA.The influence of antihypertensive drug treatment on the prevention and regression of left ventricular hypertrophy[J].Cardivasc Res，2005，45（10）：82-91.

[29]Li Y，Yang Y，Yu D，et al.The effect of tanshinone ⅡA upon the TGF-beta1/Smads signaling pathway in hypertrophic myocardium of hypertensive rats [J].Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2009，29（4）：476-480.

[30]李永勝，嚴(yán)麗，雍永權(quán)，等.丹參酮ⅡA對高血壓大鼠肥厚心肌TGF-β1/Smads信號通路的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30（5）：499-503.

[31]Ouyang X，Takahashi K，Komatsu K，et al.Protective effect of salvia miltiorrhiza on angiotensinⅡ-induced hypertrophic responses in neonatal rat cardiol cells[J].Jpn J Pharmacol，2006，87（4）：289-296.

[32]Zhou D，Li Z，Zhang L，et al.Inhibitory effect of tanshinoneⅡA on TGFⅡ-β1-induced cardiac fibrosis[J].Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2012，32（6）：829-833.

[33]于海波，徐長慶，單宏麗，等.丹參酮ⅡA對大鼠心室肌細(xì)胞膜鉀電流的影響[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2007，36（2）：112-114.

[34]徐長慶，王孝銘，范勁松，等.丹參酮ⅡA對豚鼠單個心室肌細(xì)胞跨膜電位及L-型鈣電流的影響[J].中國病理生理雜志，2002，13（1）：43-47.

[35]楊天德，劉橋義，陶軍，等.丹參酮、納洛酮對缺血再灌注心肌局部血流量的影響[J].中國藥理學(xué)通報，2002，13（1）：45-47.

[36]Chan P，Liu JC，Lin LJ，et al.Tanshinone ⅡA inhibits angiotensin ii-induced cell proliferation in rat cardiac fibroblasts[J].Am J Chin Med，2011，39（2）：381-394.

[37]Fang J，Xu SW，Wang P，et al.Tanshinone Ⅱ-A attenuates cardiac fibrosis and modulates collagen metabolism in rats withrenovascularhypertension[J].Phytomedicine，2010，18（1）：58-64.

[38]Wang P，Zhou S，Xu L，et al.Hydrogen peroxide-mediated oxidative stress and collagen synthesis in cardiac fibroblasts：blockadebytanshinoneⅡA[J].Ethnopharmacol，2013，145（1）：152-161.