血清胰島素樣生長(zhǎng)因子在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育中的作用研究進(jìn)展

譚志團(tuán) 任 翼 石 霖

海口市婦幼保健院兒科，海南海口 570203

兒童生長(zhǎng)受到遺傳、營(yíng)養(yǎng)和其他環(huán)境因素的綜合影響，其中生長(zhǎng)激素釋放激素-生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子（GHRH-GH-IGF1）內(nèi)分泌軸是調(diào)控生長(zhǎng)的主要因素。研究顯示血清胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-Ⅰ）水平與胎兒及嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育有密切關(guān)系，并且不同胎齡出生的嬰兒后期發(fā)育甚至兒童及成人期發(fā)育還受IGF-Ⅰ基因多態(tài)性的影響[1]。本文就血清胰島素樣生長(zhǎng)因子在胎兒、嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育中的作用綜述如下：

1 下丘腦-生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子I軸

下丘腦-生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ軸由生長(zhǎng)激素（GH）、生長(zhǎng)激素受體（GHR）、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白組成。其中生長(zhǎng)激素的分泌由生長(zhǎng)抑素和生長(zhǎng)激素釋放激素共同調(diào)控，前者對(duì)生長(zhǎng)激素分泌有抑制作用，后者促進(jìn)生長(zhǎng)激素分泌。生長(zhǎng)激素與受體在靶細(xì)胞結(jié)合后刺激肝臟細(xì)胞合成分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子，同時(shí)調(diào)節(jié)人體其他組織對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ的旁分泌，胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ分泌后通過(guò)與對(duì)應(yīng)的結(jié)合蛋白的轉(zhuǎn)載進(jìn)入組織，進(jìn)而發(fā)揮其對(duì)生長(zhǎng)和代謝的調(diào)節(jié)作用[2]。在機(jī)體分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ的同時(shí)，隨著量的增多，其對(duì)生長(zhǎng)激素的分泌會(huì)產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔?，從而抑制生長(zhǎng)激素的釋放。

2 IGF-Ⅰ的生理作用

胰島素樣生長(zhǎng)因子因其結(jié)構(gòu)與胰島素類似而得名，是生長(zhǎng)激素產(chǎn)生生理作用過(guò)程中必須的-種活性蛋白多肽物質(zhì)，包括IGF-1和IGF-2兩種，IGF-Ⅰ是一個(gè)有70個(gè)氨基酸的單鏈堿性蛋白，分子量7649 Da，IGF-1是-種活性蛋白多肽物質(zhì)，它是人體內(nèi)肝細(xì)胞、腎細(xì)胞、脾細(xì)胞等十幾種細(xì)胞自分泌和旁分泌的產(chǎn)物。其主要生理作用有：①促進(jìn)骨的合成代謝保持其正常結(jié)構(gòu)功能：IGF-1可明顯地促進(jìn)多種來(lái)源的軟骨細(xì)胞分裂增殖和軟骨基質(zhì)的合成[3]，IGF-1還可刺激軟骨細(xì)胞合成軟骨基質(zhì)特異型膠原蛋白-Ⅱ型膠原，增加糖胺聚酶的活性，增強(qiáng)成骨細(xì)胞的堿性磷酸酯酶的活性。②促生長(zhǎng)：IGF-1是人體內(nèi)非常重要的細(xì)胞有絲分裂促進(jìn)劑，是細(xì)胞由G1期向S期分裂的必需的因子[4]。③促細(xì)胞分化：IGF-1與一些生長(zhǎng)因子合用能促進(jìn)細(xì)胞分化成熟，目前研究顯示IGF-1對(duì)肌母細(xì)胞、成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、造血細(xì)胞等的增殖分化起調(diào)節(jié)作用。④降糖、降脂作用：IGF-1能增強(qiáng)人體對(duì)葡萄糖和氨基酸的吸收，促進(jìn)糖原的合成和乳酸分泌，抑制糖原分解，還可促進(jìn)脂肪分解和糖原合成，降低血中總?cè)８视?、極低密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平。此外還參與創(chuàng)傷修復(fù)，骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和分化過(guò)程。

3 IGF-Ⅰ對(duì)胎兒及嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響

臨床研究顯示胎兒臍動(dòng)脈和臍靜脈血中IGF-Ⅰ水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明了母體和胎兒體內(nèi)的IGF-Ⅰ的分泌具有獨(dú)立性，胎兒組織細(xì)胞可能自動(dòng)分泌IGF-Ⅰ，而母體IGF-Ⅰ可能不通過(guò)胎盤。

有研究顯示適齡胎兒臍血IGF-Ⅰ水平較同齡宮內(nèi)發(fā)育遲緩胎兒高40%，較超齡胎兒低約10%[5]，說(shuō)明胎兒臍血IGF-Ⅰ水平與胎兒發(fā)育程度有相關(guān)性，對(duì)此學(xué)者研究顯示血IGF-Ⅰ水平與新生兒體重及身長(zhǎng)呈明顯正相關(guān)，且正常體重胎兒IGF-Ⅰ水平低于高體重兒，高于低體重兒[6]，提示在孕期中，IGF-Ⅰ可能參與胎兒體重的調(diào)控。Lassarre等[7]通過(guò)對(duì)不同孕周胎兒臍動(dòng)脈穿刺取血檢測(cè)IGF-Ⅰ，結(jié)果顯示IGF-Ⅰ水平與孕齡呈正相關(guān)，正常胎兒IGF-Ⅰ水平在妊娠33周時(shí)接近50 ng/L，而到足月時(shí)IGF-Ⅰ水平可增加2～3倍。Verhaeghe等[5]測(cè)定 362例孕 28～41周胎兒臍血IGF-Ⅰ發(fā)現(xiàn)，IGF-Ⅰ水平隨孕齡延長(zhǎng)而增高，至妊娠39周左右達(dá)到高峰，與Lassarre等[7]的研究結(jié)果相符。

關(guān)于IGF-Ⅰ對(duì)嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響，國(guó)內(nèi)Wang等[8]分析1～24個(gè)月嬰幼兒IGF-Ⅰ與生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)系認(rèn)為，血清IGF-Ⅰ水平均與嬰幼兒期生長(zhǎng)發(fā)育速度密切相關(guān)。Arosio等[9]認(rèn)為嬰幼兒體格發(fā)育落后于GH-IGF-1軸功能持續(xù)受損有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。但是關(guān)于嬰幼兒的出生體重與IGF-Ⅰ的關(guān)系尚沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論，國(guó)外學(xué)者多數(shù)認(rèn)為嬰幼兒出生體重與臍血IGF-Ⅰ水平呈正相關(guān)[10-11]；因此目前已經(jīng)有學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中嘗試以外源性IGF-Ⅰ治療胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，結(jié)果顯示外源性IGF-Ⅰ可以使胎兒生長(zhǎng)速度加快，胎體脂肪蛋白質(zhì)累計(jì)增加，體重明顯增加[12]。

目前研究證實(shí)IGF-Ⅰ對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育有重要影響，雖然IGF-Ⅰ影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的具體機(jī)制尚未明確，但其對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響已經(jīng)得到普遍認(rèn)可。

4 IGF-Ⅰ在生后生長(zhǎng)發(fā)育中的作用

IGF-Ⅰ對(duì)人體生活生長(zhǎng)發(fā)育有重要的促進(jìn)作用，主要體現(xiàn)在IGF-Ⅰ通過(guò)自分泌或局部分泌促進(jìn)骨骼組織生長(zhǎng)方面，首先IGF-Ⅰ可介導(dǎo)生長(zhǎng)激素分泌，直接促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)發(fā)育；其次IGF-Ⅰ是一種細(xì)胞有絲分裂促進(jìn)劑，可通過(guò)局部分泌直接促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖分裂，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)[13]。另外胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3是轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存胰島素樣生長(zhǎng)因子的載體，其本身也具有獨(dú)立的促生長(zhǎng)作用[14]。

5 IGF-1臨床測(cè)定及IGF-1生成試驗(yàn)

胰島素樣生長(zhǎng)因子是一組結(jié)構(gòu)上相關(guān)的多肽類生長(zhǎng)因子，人類生長(zhǎng)介質(zhì)具有以下特點(diǎn)：①其血清中濃度受GH調(diào)節(jié)；②具有胰島素樣活性；③能促進(jìn)軟骨細(xì)胞的有絲分裂；④在血液中與一種或多種大分子攜帶蛋白質(zhì)結(jié)合而被輸送。IGF對(duì)所有組織均有胰島素樣活性，它可分IGF-1和IGF-2，IGF-1和IGF-2與胰島素來(lái)源一樣，均是單鏈多肽，它們的分子序列大部分相似，IGF-1的水平主要受GH的調(diào)節(jié)，IGF-1的濃度在很大范圍內(nèi)與GH濃度一致，而IGF-2則只是輕度依賴于GH。IGF-1介導(dǎo)生長(zhǎng)激素產(chǎn)生生長(zhǎng)效應(yīng)，是反映GH-IGF功能另一種重要指標(biāo)，是GH缺乏癥診斷重要指標(biāo)。正常年青成人IGF-1水平為0.5～2.0 U/mL，垂體功能低下時(shí)，常＜0.2 U/mL，正常嬰兒常＜0.2 U/mL，隨年齡增長(zhǎng)而上升，在10～12歲時(shí)大約為1.04 U/mL，所以IGF-1濃度與年齡密切相關(guān)，而且尚受甲狀腺素、泌乳素、糖皮質(zhì)激素和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)影響。另外，IGF-1測(cè)定還具有一定的鑒別診斷意義。如一個(gè)矮小兒童，GH激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值正常，而IGF-1低下，但在注射外源性GH后，IGF-1升高，生長(zhǎng)速率加快，表明該兒童的生長(zhǎng)激素分子有變異；如IGF-1不升高，生長(zhǎng)不加速，則表明生長(zhǎng)激素分子無(wú)變異，系生長(zhǎng)激素受體缺陷[15]。

6 IGF-1在生長(zhǎng)相關(guān)疾病診治中的應(yīng)用

生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）是由于垂體前葉合成和分泌生長(zhǎng)激素（GH）部分或完全缺乏，或由于結(jié)構(gòu)異常、受體缺陷等所致的生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病。IGF-1主要以蛋白結(jié)合的形式（IGF-BPs）存在于血循環(huán)中，其合成也受GH-IGF軸的調(diào)控，兩者分泌模式與GH不同，體內(nèi)水平甚為穩(wěn)定，其濃度在5歲以下小兒甚低，且隨年齡及發(fā)育表現(xiàn)較大，青春期達(dá)高峰。因此IGF-1和IGF-BP3都是檢測(cè)GH-IGF軸軸功能重要指標(biāo)，目前可作為5歲到青春發(fā)育期前兒童GHD篩查檢測(cè)[16]。

兒童特發(fā)性矮?。↖SS）是指病因不明矮小，即不伴有潛在病理狀態(tài)的身材矮小，是兒童期身材矮小的最常見(jiàn)原因[17-18]。國(guó)內(nèi)高蘭英等[19]研究發(fā)現(xiàn)IGF-1生成試驗(yàn)后ISS組IGF-1水平明顯低于GHD組，并且ISS組給予促生長(zhǎng)激素刺激后，約30%的患者IGF-1反應(yīng)并不明顯，提示ISS患者可能存在GH-IGF軸異常情況，由此，提示IGF-1可用于兒童ISS病因鑒別。

7 小結(jié)

IGF-Ⅰ作為下丘腦-生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ軸重要組成部分，其在胎兒及嬰幼兒生發(fā)育中的重要作用已經(jīng)得到普遍認(rèn)可，目前已有研究將其應(yīng)用于生長(zhǎng)發(fā)育疾病的診斷及治療中，但I(xiàn)GF對(duì)各組織系統(tǒng)的作用還僅是體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其在細(xì)胞分子層面的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

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