直腸癌新輔助治療的進展

陳慰慰 李增軍 徐忠法

1.山東省醫(yī)學科學院 濟南大學醫(yī)學與生命科學學院，山東濟南 250000；2.山東省腫瘤醫(yī)院外四科，山東濟南 250117；3.山東省醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院，山東濟南 250031

結直腸癌是國內外常見的消化道腫瘤之一。近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，以年均4.2%的速度遞增[1]。雖然外科手術長期以來都是治療直腸癌的主要治療手段，但是單純手術效果不盡人意。在全直腸系膜切除（total mesorectum excision，TME）的理念提出之前，直腸癌術后的局部復發(fā)概率高達50%[2]。近年，直腸癌新輔助放化療逐漸受到廣泛關注。新輔助治療包括新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NC）、新輔助放療（neoadjuvant radiotherpy，NR）和新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCR）。 隨著新輔助治療的應用，其在降低直腸腫瘤局部復發(fā)率、提高保肛率、延長患者的生存期等方面效果顯著。目前，以5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎的化療聯(lián)合放療已成為公認的直腸癌新輔助治療的首選方案。

1 新輔助放化療的優(yōu)點及適應證

1.1 新輔助放化療的優(yōu)點

NCR與傳統(tǒng)術后輔助治療相比較，有如下優(yōu)點：①患者對術前放化療耐受性好，毒副作用均小于術后放化療；②控制微小轉移灶，抑制因手術誘發(fā)的腫瘤增殖刺激，從而降低術后轉移發(fā)生率[3]；③術前腫瘤的血液供應及淋巴系統(tǒng)未受損傷，化療藥物因在腫瘤局部濃度較高而可起到對腫瘤細胞更強的殺傷作用；④可實現(xiàn)術前腫瘤“降期”、“降體積”，部分腫瘤可達完全病理學緩解（pathologic complete response，pCR），從而提高根治性切除率和保肛率；⑤術后腫瘤被纖維瘢痕包裹，處于相對缺氧的狀態(tài)，放療敏感性下降，而術前的新輔助放療可提高腫瘤組織對放療的敏感性；⑥術后部分小腸降入盆腔發(fā)生粘連固定，術后放療過程中受到反復照射而發(fā)生損傷，且易出現(xiàn)放射性腸炎。而術前小腸未降至盆底，可明顯較少盆底粘連及放射性小腸損傷的發(fā)生率[4]。

1.2 新輔助放化療的適應證

2010年NCCN指南第一版指出，對于大部分Ⅱ期（淋巴結陰性，腫瘤穿透腸壁肌層）和Ⅲ期（淋巴結陽性，無遠處轉移）直腸癌病例，推薦進行新輔助放療或新輔助放化療，推薦以氟尿嘧啶為基礎的化療與放療同期連用[5]。美國結直腸外科醫(yī)師協(xié)會（American Society Colon＆Rectal Surgeons，ASCRS）治療規(guī)范中提出，對Ⅱ和Ⅲ期的直腸癌推薦使用新輔助化療加盆腔放療。而針對同時性轉移灶（即M1）的可切除患者，如果其病變切除后預計局部復發(fā)風險較高，可以進行術前新輔助放化療[6]。

2 新輔助放化療常用藥物

雖然新輔助放療具有腫瘤降期、提高保肛率及降低局部復發(fā)率等作用，但對于控制腫瘤全身性散播無任何意義。而聯(lián)合應用全身性化療既可控制腫瘤的遠行轉移、播散，也可起到放療增敏的效果，在新輔助治療中具有不可或缺的地位。相比單純放療而言，術前聯(lián)合應用放化療的急性毒性反應略有增加，但有研究表明，因術前患者的耐受性及依從性良好，對手術無顯著影響[7]。

新輔助化療的傳統(tǒng)方案為5-FU單藥化療，近年，新一代化療藥物如希羅達（卡培他濱，Xeloda）、亞葉酸鈣（Leucovorin，LV）、奧沙利鉑（Oxaliplatin）和伊立替康（Irinotecan，CPT-11）等出現(xiàn)，使新輔助治療后pCR率由9%～29%進一步提高至 19%～37%[8]。

2.1 希羅達（卡培他濱，Xeloda）

希羅達是一種口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯類藥物，其可在人體內通過胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）轉化為5-FU從而發(fā)揮抗腫瘤作用。由于腫瘤細胞中TP含量遠高于正常組織，因此希羅達對腫瘤細胞具有高選擇性。研究證實放療可上調TP在腫瘤細胞中的表達，所以希羅達與放療二者存在協(xié)同作用。近期我國的一項研究發(fā)現(xiàn)，在直腸癌新輔助治療中口服希羅達聯(lián)合放療能達到腫瘤降期、提高手術切除率及保肛率[9]。2012年NCCN指南指出：Ⅱ/Ⅲ期直腸癌術前同步放化療首選卡培他濱或靜脈輸注5-FU聯(lián)合放療[10]。

2.2 奧沙利鉑（Oxaliplatin）

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，其作用機理是將DNA作為靶點，破壞DNA復制，造成腫瘤細胞凋亡，具有比傳統(tǒng)卡鉑和順鉑更強的細胞毒作用，同時具有放療增敏性。Martijnse等[11]在一項研究中指出在新輔助放化療中將奧沙利鉑（Oxaliplatin）與5-FU和亞葉酸鈣（LV）或希羅達聯(lián)合應用獲得了較高的pCR率。

2.3 伊立替康（CPT-11）

伊立替康為一種拓撲異構酶抑制劑，其與DNA拓撲異構酶Ⅰ形成穩(wěn)定復合物，特異性抑制DNA重連步驟，引起DNA單鍵斷裂而造成不可逆損傷。伊立替康聯(lián)合5-FU的新輔助化療方案使CR率達22%，并初步顯示出抑制遠行轉移的優(yōu)勢[12]。

2.4 靶向藥物

新型靶向藥物正逐漸進入人們的視野，部分前期試驗已經(jīng)證實，分子靶向藥物可增強放化療療效，將其應用于進展期直腸癌的新輔助放化療逐漸成為研究的熱點，例如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑西妥昔單抗及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑貝伐珠單抗。西妥昔單抗對于K-ras基因野生型的直腸癌患者有較好的治療效果。Buzaid等[13]采用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康的治療模式，對某些接受單一藥物治療失敗的結直腸患者進行治療，疾病控制率可達56%，且具有不良反應少、安全性高等優(yōu)點。有報道稱，貝伐珠單抗與卡培他濱與5-FU聯(lián)合應用可獲得滿意的病理緩解率，且沒有增加急性毒性作用[14]，這些新型靶向藥物在新輔助治療中的應用正在進一步研究中。

3 新輔助放療方案

目前新輔助放療方案多采用以下兩種：①短療程放療方案：總劑量 25 Gy，每日 5 Gy，連續(xù)5 d，1周以后手術，該方案由瑞典直腸癌研究提出[15]。短療程放療方法簡便，不明顯延遲手術，患者有良好的依從性，可控制術后局部復發(fā)，但卻不能實現(xiàn)腫瘤降級降期。由于放療結束后短期即行手術，腫瘤未能充分萎縮，所以不明顯提高根治性切除率和保肛率，且易合并神經(jīng)放射性損害及手術相關并發(fā)癥的發(fā)生率[16]，例如：術中出血、會陰部切口愈合不良、吻合口瘺及排便控制功能恢復不佳等。②長療程放療：通常總劑量為45～50 Gy，每日劑量 1.8～2.0 Gy，持續(xù) 5 周，放療結束后 4～8周進行手術。經(jīng)研究證實，該方案能有效實現(xiàn)腫瘤縮小和降期，提高局部控制率、保肛率和長期生存率。然而，對于腫瘤放療不敏感的患者，長程放療卻在一定程度上延誤了手術時機[17]。以上兩種方案各有利弊，孰優(yōu)孰劣尚存爭議，尋求預測新輔助治療的敏感性指標需要將來進一步的研究和探討。

4 新輔助放化療療效

4.1 有效控制術后淋巴轉移

有學者研究報道，新輔助放化療后患者的直腸系膜內淋巴結微轉移率為23.5%，坐骨直腸窩轉移病例數(shù)占總病例數(shù)的4.8%；而未接受新輔助放化療患者的直腸系膜內淋巴結微轉移率為34.9%，坐骨直腸窩轉移病例數(shù)占總病例數(shù)的13.0%[18]。Habr等[19]研究指出在新輔助放化療后術后標本中淋巴結總數(shù)和陽性率均有明顯降低。由此可見，直腸癌的新輔助治療有效控制了術后淋巴結的轉移，改善了預后。

4.2 提高根治性切除率

新輔助放化療可實現(xiàn)術前腫瘤“降期”、“降級”，部分腫瘤可達pCR，從而提高根治性切除率。Machiels等[20]報道，術前聯(lián)合應用放化療后，手術根治性切除可達60%～89%；Saignsa等[21]對128例T3～T4期直腸癌患者的新輔助放化療研究發(fā)現(xiàn)，pCR高達25%。

4.3 提高保肛率

新輔助治療使腫瘤體積縮小，腫瘤下緣與肛緣的距離增加，為保肛手術的成功實施提供了更多的機會。國外最近的一項研究表明，經(jīng)過新輔助化療，117例局部進展期的直腸癌患者中，62%的患者達到不同程度的腫瘤降期，并使腫瘤距肛緣小于6 cm的直腸癌患者中，超過40%的患者可施行保肛手術[22]。Osti等[23]的研究顯示術前應用長程放療+以5-FU為基礎的化療，可使75%原本失去保肛機會的患者重新獲得保肛機會。

4.4 降低局部復發(fā)率

降低直腸癌的局部復發(fā)率是直腸癌新輔助治療值得肯定的效果之一。1997年瑞典一項大規(guī)模隨機對照試驗首次證明術前短程放療聯(lián)合手術治療較單純手術組可顯著降低5年復發(fā)率及總存活率[7]。荷蘭研究比較了術前放療聯(lián)合TME手術與直接TME手術之間的效果，局部復發(fā)率為2.4%比8.2%[24]。而近期一項研究表明，術前放化療加術后化療與術后放化療相比，5年局部復發(fā)率分別為6%和13%[25]。

5 新輔助治療后的手術時機選擇

新輔助放化療結束后需要間隔一段時間，不能馬上進行手術，其原因在于一方面是放療后局部組織水腫及炎性反應，加大了手術風險及術后愈合的難度，需等待放射組織炎癥反應消退；另一方面是實現(xiàn)腫瘤體積縮小或達到充分降期的作用。手術時機選擇不當，如過快手術，可能因腫瘤降期不充分、局部放射組織炎癥反應未完全消退及充血等因素，影響手術完整切除及保肛率，增加手術出血及術后相關并發(fā)癥的風險；而手術時機過度推遲，則可能因為放療局部組織的纖維化，加大了手術難度，且殘存腫瘤細胞由于放療后加速再增殖等因素使得腫瘤擴散的風險增加。Kerr等[26]報道新輔助放化療結束后1周行手術與吻合口瘺或會陰部切口等并發(fā)癥具有明顯相關性（P＜0.05），而延長至放療后8周可降低術后吻合口瘺或會陰部切口等并發(fā)癥發(fā)生率（P＜0.05）。Tulchinsky等[27]報道將患者分為新輔助放療結束后7周內及7周后兩組行手術，兩組患者獲pCR或近似pCR的比例分別為17%及35%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且放療結束7周后組患者較放療結束后7周內組患者無病生存時間顯著延長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。目前，多數(shù)學者認為間隔時間在6～8周可達到充分降期同時減少并發(fā)癥風險的效果。

6 前景與展望

在對局部進展期直腸癌的治療中，新輔助放化療的表現(xiàn)令人鼓舞，在控制術后淋巴結轉移、降低局部復發(fā)率及提高根治性切除率和保肛率方面效果令人滿意，而與此同時一些新問題也出現(xiàn)在臨床工作者的面前。首先，根據(jù)腫瘤對放化療的敏感性差異，新輔助放化療的應用模式存在個體化問題，需要在治療前對病變的位置、分期、病理學特性及個人危險因素等進行全面的評價，以指導個體化方案的選擇。利用影像學、病理學及分子生物學等技術篩選出新輔助治療的敏感性指標將是未來研究熱點。其次，尋求更優(yōu)化的放療模式，更有效的化療藥物，新型有效的靶向藥物及新配伍方案將會給更多直腸癌患者帶來福音。

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