腫瘤壞死因子-α 治療強(qiáng)直性脊柱炎的研究進(jìn)展

楊 冰 郭海牛 張 媛 王義紅 肖正權(quán)

北京北亞骨科醫(yī)院，北京 102445

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性免疫功能異常導(dǎo)致的炎癥性疾病。 與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎侵犯關(guān)節(jié)滑膜不同，AS 主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織、韌帶和肌腱，并可侵犯多個(gè)人體組織，發(fā)病者主要為15～20 歲的青壯年人群，病程可持續(xù)20 年，男性發(fā)病率高于女性， 以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱附著點(diǎn)炎癥為主要癥狀，并可以導(dǎo)致腰背疼痛、脊柱僵直與變形，致殘率高，嚴(yán)重影響患者機(jī)體的結(jié)構(gòu)與功能[1-3]。

1 AS 的發(fā)病機(jī)制

AS 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，1973 年Brewerton 和Schlosstein研究報(bào)道證實(shí)AS 的發(fā)病與白細(xì)胞抗原HLA-B27 密切相關(guān)，呈家族聚集性發(fā)病，具有遺傳性[4-5]。 進(jìn)一步研究也證實(shí)，HLA-B27 陽性的同卵雙胞胎AS 發(fā)病率（60%～70%）顯著高于HLA-B27 陽性的異卵雙胞胎（≤24%），HLA-B27陽性人群中6%～8%會(huì)患有AS 疾病， 而大約95%的AS 患者呈HLA-B27 陽性， 其發(fā)病率具有種族和區(qū)域差異性。 轉(zhuǎn)HLA-B27 基因的大鼠可以自發(fā)的表現(xiàn)出AS 形似的病理癥狀，該結(jié)果也證實(shí)了HLA-B27 基因在AS 發(fā)病中的重要作用[6]。 因此，HLA-B27 相關(guān)基因和蛋白的檢測(cè)是目前臨床診斷AS 的首要檢測(cè)指標(biāo)，但HLA-B27 基因在AS 疾病發(fā)病過程中的作用尚不清楚。

由于HLA-B27 陽性人群僅有20%～50%的AS 發(fā)病概率，因此，目前普遍認(rèn)為AS 并不是HLA-B27 單基因誘發(fā)的疾病。 全基因組的廣泛篩選研究結(jié)果陸續(xù)證實(shí)，人類2號(hào)染色體上的IL-1 基因簇、1 號(hào)染色體上的IL-23R 基因以及5 號(hào)染色體上的ARTS1 基因都與AS 的發(fā)病有重要聯(lián)系[7-9]。 連鎖分析也證實(shí)，16 號(hào)染色體上的基因座位，3、10、11、17 和19 號(hào)染色體上的基因位點(diǎn)均與AS 的發(fā)病相關(guān)，并從PGIS 動(dòng)物模型中鑒別到Pgis1 和Pgis2 兩個(gè)相關(guān)的基因座位[10]。 除遺傳因素外，病原體感染、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腸炎等環(huán)境因素也與AS 的發(fā)病相關(guān)。 患者的性別、年齡、個(gè)體差異、基因敏感性以及種族差異都可以影響AS 發(fā)病。

2 TNF-α 與AS 的關(guān)系

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族是一類由巨噬細(xì)胞、活化的上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、軟骨細(xì)胞產(chǎn)生的，可以與細(xì)胞膜表面的受體TNFR 家族結(jié)合，具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子家族，至今已有至少19 個(gè)家族成員被發(fā)現(xiàn)。 TNF 家族中的TNF-α 亞型是最早被發(fā)現(xiàn)、研究最深入且最早應(yīng)用于臨床的TNF 亞型，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，最早在接種卡介疫苗的小鼠血清中被發(fā)現(xiàn)，除具有較好的殺傷腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、介導(dǎo)腫瘤組織出血性壞死作用外，TNF-α 在炎癥應(yīng)答反應(yīng)中也有重要作用。 細(xì)菌感染與機(jī)體創(chuàng)傷均可以激活TNF-α 的表達(dá)，進(jìn)而影響包括IL-1 在內(nèi)的多種促炎因子與淋巴細(xì)胞的活性，促進(jìn)纖維母細(xì)胞增殖以及白血球的遷移，通過胞內(nèi)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活炎癥細(xì)胞，調(diào)控并參與炎癥過程[11-13]。

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及AS 等類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一類免疫細(xì)胞侵入滑膜等組織，誘發(fā)滑膜炎癥甚至關(guān)節(jié)、髖骨與脊椎等骨結(jié)構(gòu)畸形的慢性免疫系統(tǒng)異常疾病。 研究發(fā)現(xiàn)，與常人相比，AS 患者的血清與髂關(guān)節(jié)活檢組織中均具有極高的TNF-α mRNA 及蛋白表達(dá)水平。 因此， 檢測(cè)機(jī)體的TNF-α 表達(dá)水平有望成為新的AS 疾病診斷輔助指標(biāo)。 轉(zhuǎn)人TNF 基因的白足鼠可以自發(fā)的表現(xiàn)為多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，其脊柱炎癥的病理癥狀與人類AS 疾病極為相似， 而通過TNF 抗體抑制TNF 活性或通過藥物拮抗TNF 信號(hào)通路，則可以抑制膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型和TNF 過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠自發(fā)關(guān)節(jié)炎模型的炎癥發(fā)病程度[14]。 所得研究結(jié)果證實(shí)，TNF 及其相關(guān)受體在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病及AS 病程發(fā)展中均發(fā)揮著重要作用。

此外， 包括RANKL、TNF-α、FasL 以及TRAIL 在內(nèi)的多個(gè)TNF 家族蛋白因子都在成骨細(xì)胞的分化與凋亡過程中發(fā)揮著重要作用。 TNF 家族參與并調(diào)控著機(jī)體的骨重塑、骨質(zhì)疏松類疾病以及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的骨量丟失并發(fā)癥。 因此，除緩解炎癥及疼痛癥狀外，抗TNF-α 的治療方法對(duì)維護(hù)患者骨量與抑制骨質(zhì)增生也有一定效果。

3 AS 的抗TNF-α 治療

臨床常用非甾體抗炎藥、柳氮磺吡啶、來氟米特、糖皮質(zhì)激素改善患者的炎癥疼痛癥狀，但這些傳統(tǒng)的治療方法療效甚微，不能減輕AS 的炎癥及骨病病理癥狀，也無法對(duì)疾病的發(fā)展起到阻滯或緩解作用[15]。 近年來，引入TNF 阻斷劑的生物治療方法在AS 疾病的治療方面取得了顯著的進(jìn)展。 由于早期基礎(chǔ)研究最深入， 拮抗TNF-α 成為目前TNF 拮抗治療的主要方法， 已有至少4 種抗TNF-α 的生物制劑進(jìn)入AS 治療的臨床實(shí)驗(yàn)階段， 其中，TNF-α 的單克隆抗體因福利美治療臨床279 例AS 患者的研究結(jié)果證實(shí)，經(jīng)過24 周治療，61%的患者達(dá)到了國際強(qiáng)直性脊柱炎評(píng)價(jià)組（assessment in AS， ASAS）標(biāo)準(zhǔn)，患者的BASDAI 疾病嚴(yán)重度、BASFI 功能障礙度、BASMI 脊椎移動(dòng)性、SF-36量表分析數(shù)據(jù)都顯著優(yōu)于安慰劑組[16]。 依那西普是人類p75 TNF 受體的二聚融合蛋白，具有抑制TNF-α 激活的功能，在其持續(xù)4 個(gè)月的治療中，AS 患者每?jī)芍芷は伦⑸?5 mg依那西普，短期內(nèi)即可改善20%患者的持續(xù)晨僵、夜間脊柱疼痛、關(guān)節(jié)腫癥狀，16 周后80%患者的癥狀改善，顯著高于安慰劑對(duì)照組30%的改善率[17]。 315 例AS 患者接受TNF 單克隆抗體阿達(dá)木治療24 周后，45%的患者達(dá)到了ASAS 臨床反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，51%達(dá)到了ASAS 應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，所得研究結(jié)果均顯著高于安慰劑對(duì)照組[18]。 研究也證實(shí)，IL-1 受體拮抗劑阿那白滯素在短期與中期實(shí)驗(yàn)中都顯著改善了61% AS 患者的椎體疼痛、脊椎功能和炎癥[19]。 此外， 由于AS 患者的骨質(zhì)疏松并發(fā)癥與TNF-α 密切相關(guān)，阻斷體內(nèi)TNF-α 信號(hào)通路的AS 生物治療方法也對(duì)改善患者骨密度有積極的作用[20]。

4 抗TNF-α 療法的不足

由于抗TNF-α 的生物治療方法在炎癥病癥的臨床實(shí)驗(yàn)中副作用較小且療效顯著，因此，目前該方法正廣泛應(yīng)用于包括AS 在內(nèi)的多種類風(fēng)濕性疾病以及紅斑狼瘡等自身免疫系統(tǒng)異常疾病的治療。盡管前期的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，AS 患者在1～4 年內(nèi)持續(xù)攝入抗TNF-α 類藥物罕見嚴(yán)重的不良反應(yīng)且無抗藥性，但近年部分研究指出，該類藥物自進(jìn)入臨床長(zhǎng)期使用以來， 已經(jīng)升高了AS 等自身免疫缺陷類風(fēng)濕病患者包括皮膚血管炎、狼瘡綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及肺間質(zhì)性疾病等嚴(yán)重的其他免疫性疾病的發(fā)病率，其中部分免疫系統(tǒng)疾病發(fā)病率的升高被認(rèn)為與抗TNF-α 藥物的使用相關(guān)。 部分臨床個(gè)案的研究也認(rèn)為，抗TNF-α 藥物的使用與結(jié)節(jié)病、抗磷脂綜合癥癥候群、自身免疫性肝炎、眼色素層炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在聯(lián)系。 但是，目前認(rèn)為抗TNF-α 藥物與誘發(fā)免疫系統(tǒng)疾病的研究報(bào)道中，個(gè)案患者的樣本數(shù)量還較少，并且80%以上的患者在AS 發(fā)病的同時(shí)也患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎， 該類疾病本身易引起多種免疫缺陷性疾病并發(fā)癥。 因此，目前尚無充分的證據(jù)說明抗TNF-α 藥物治療與其他免疫性疾病的發(fā)生之間具有直接聯(lián)系，使用抗TNF-α 藥物后AS 患者發(fā)生其他免疫性疾病的原因也尚無定論，患者的個(gè)體差異性、環(huán)境因素的干擾、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)癥等均可能參與導(dǎo)致了這一結(jié)果。

5 小結(jié)

AS 是一種免疫系統(tǒng)異常引起的免疫細(xì)胞浸入髖骨、脊柱及關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥性疾病，最早被作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病的一種，發(fā)病機(jī)制尚不明確，遺傳背景、環(huán)境因素及腸道細(xì)菌感染等都可能成為AS 發(fā)病的誘因， 雖然已經(jīng)確認(rèn)AS 的發(fā)病與白血病抗原HLA-B27 有密切關(guān)系，但該基因的作用機(jī)制、 作用信號(hào)通路以及在AS 發(fā)病中的功能尚不清楚。

AS 目前尚缺乏有效的治療方法和療效評(píng)估指標(biāo)，主要于青壯年時(shí)期發(fā)病，病程較長(zhǎng)，所造成的炎性疼痛和骨骼結(jié)構(gòu)畸形可以嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)能力。 抗TNF-α 可以干擾炎癥的發(fā)生并緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類疾病的并發(fā)性骨病進(jìn)程，因此，抗TNF-α 生物療法較傳統(tǒng)的AS 的抗炎藥物治療相比具有較高的應(yīng)用價(jià)值， 該類藥物療效顯著，短期使用副作用較低且長(zhǎng)期使用機(jī)體不產(chǎn)生耐藥性，目前臨床已廣泛應(yīng)用于AS 等免疫功能異常疾病的治療。 但由于TNF 家族參與調(diào)控免疫應(yīng)答反應(yīng)， 長(zhǎng)期的TNF-α 干擾治療存在減弱患者免疫能力、誘發(fā)其他免疫系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，其臨床的長(zhǎng)期給藥毒理作用有待進(jìn)一步深入研究。

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