肝纖維化血清學(xué)檢測指標(biāo)的研究進展

田紅娟

河北省消防總隊門診部，河北石家莊 050035

肝纖維化是肝細胞受到某些因素刺激發(fā)生壞死時出現(xiàn)的一種肝內(nèi)纖維異常增生，以肝組織中細胞外基質(zhì)成分過度沉積為特征，是臨床各種急、慢性肝病的常見病理轉(zhuǎn)歸。根據(jù)病理診斷肝硬化可分為六期，早期肝硬化具有可逆轉(zhuǎn)性，所以對肝硬化的早期診斷、早期評判肝硬化程度對肝硬化的治療、預(yù)后，甚或逆轉(zhuǎn)有重要的臨床意義。目前，病理學(xué)是肝硬化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但病理學(xué)檢查有其自身的缺陷，比如具有損傷性、取材存在差異性、難以做到多次重復(fù)檢測和價格昂貴等，所以不能得到廣泛的應(yīng)用。多種方法從各方面相比較而看，血清學(xué)檢測相對是臨床最常見的診斷方法。本篇意在總結(jié)此種方法的應(yīng)用現(xiàn)狀、臨床意義，來評價血清學(xué)診斷方法的優(yōu)劣，從而為血清學(xué)檢測方法的發(fā)展方向提出些許意見和建議。

1 血清學(xué)指標(biāo)

血清學(xué)檢測指標(biāo)主要包括細胞因子、膠原酶類和細胞外基質(zhì)三大類，下面將分作論述。

細胞外基質(zhì)主要包括纖維連接蛋白（FN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）、血清透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）等。FN是一種多功能大分子的非膠原糖蛋白，在肝臟所有細胞間隙都可以檢測得到，肝纖維化越重，其血清中的含量越低；肝病患者血清FNR的水平與肝纖維化的嚴重程度呈正相關(guān)[1]。Ⅲ型膠原是正常肝內(nèi)的主要膠原成分，Ⅲ型前膠原是Ⅲ型膠原的前體；肝纖維化的過程中，Ⅲ型膠原合成增多、降解減少，所以有研究報道血清Ⅲ型前膠原增高提示活動性肝纖維化，動態(tài)監(jiān)測Ⅲ型前膠原水平可以判斷肝纖維化的程度[2]。HA是目前診斷肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)敏感性和特異性較高的一種。膠原酶類包括脯氨酰羥化酶（PH）、脯氨酸肽酶（PLD）、金屬蛋白酶（MMPs）及其抑制物（TIMP1）等。PH、PLD是與膠原蛋白的合成、分解密切相關(guān)的酶類，其活性與纖維形成的刺激相關(guān)；肝細胞損傷之后、膠原增生之前，PH的活性明顯升高；MMPs與組織修復(fù)、纖維化和腫瘤轉(zhuǎn)移浸潤等有密切關(guān)系，有研究報道肝纖維化早期，MMPs呈輕度升高，在肝纖維化中晚期則活性降低[3]。 細胞因子類包括轉(zhuǎn)化生長因子 β1（TGF-β1）、血小板源性生長因子（PDGF）等。TGF-β對細胞的增殖、發(fā)育、轉(zhuǎn)化、分化都有一定的調(diào)節(jié)作用，是目前最強的細胞外基質(zhì)沉積促進劑；PDGF是血小板分泌，是通過抑制膠原的降解而導(dǎo)致肝纖維化的細胞因子。

2 臨床應(yīng)用和意義

很多臨床研究報道了血清學(xué)檢測指標(biāo)的臨床應(yīng)用意義，對諸多指標(biāo)進行了疾病相關(guān)性的評估。王勝等[4]認為Ⅳ膠原對判斷肝硬化有較高敏感性（72%）和特異性（94%），是反映活動性肝纖維化的良好指標(biāo)。張魯榕等[5]于1991年國內(nèi)首先報道在肝炎到肝硬化發(fā)展過程中，血清HA含量逐漸升高，對肝硬化的診斷準(zhǔn)確率高達89.77%，敏感度為86.89%。劉君等[6]通過臨床研究，與肝活檢病理學(xué)結(jié)果進行比較，血清 TGF-β1、HA、PCⅢ、CⅣ及 LN 診斷肝纖維化的敏感性分別為81.82%、80%、75%、60%、65.22%，特異性分別為 75%、58.82%、86.36%、75%、82.35%。 張竹美[7]臨床研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化患者透明質(zhì)酸、層粘連蛋白及Ⅲ型前膠原血清水平均較健康體檢者高，且中重度慢性肝炎、肝硬化患者透明質(zhì)酸、層粘連蛋白及Ⅲ型前膠原水平較健康體檢者顯著升高，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。彭婕[8]在實驗研究中根據(jù)《肝纖維化診斷及療效評估共識》中肝纖維化分期將其分為輕、中、重度三個等級，隨著模型兔肝纖維化程度加重，肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)HA、PCⅢ、LN及CⅣ均逐漸增高；并且HA、PCⅢ、LN、CⅣ與肝纖維化分期之間存在正相關(guān)性，其相關(guān)系數(shù)分別為 0.614、0.560、0.360、0.718，其中以CⅣ與肝纖維化分期之間關(guān)系最為密切。胡義揚等[9]研究表明：慢性乙型肝炎肝纖維化患者血清γ-谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶活性和凝血酶原時間的下降、凝血酶原時間、白蛋白、血清透明質(zhì)酸和Ⅲ型前膠原肽含量的變化有助于肝纖維化減輕與否的判斷和藥物療效評價；而血清層粘連蛋白和Ⅳ型膠原含量在肝纖維化診斷中的價值有待商榷[9]。

馬福祿等[10]研究血清HA、PC-Ⅲ、CⅣ和LN水平可反映慢性肝病的病情輕重,動態(tài)觀察其變化可掌握病情演變,并可作為診斷肝纖維化的血清檢測指標(biāo)。張凡等[11]分析：血清CⅣ、LN、HA、PC-Ⅲ水平測定可較好反映肝纖維化程度，HA、LN、CⅣ與病理診斷呈正相關(guān)。

3 研究進展及發(fā)展方向

血清學(xué)診斷方法取材方便、價格低廉，可以隨時進行動態(tài)觀察、早期診斷。目前我國有慢性無癥狀乙肝病毒攜帶者約1.2億，慢性乙肝患者約3000萬，隨著年齡增長則更易發(fā)生肝纖維化，進而進展為肝硬化及肝癌，給患者和社會造成沉重的負擔(dān)[12]。因此研究者們通過不同方法的研究力圖尋找出廉價高效無創(chuàng)的指標(biāo)以便及早診斷肝纖維化，防止肝硬化。近年來有較多研究采用血清學(xué)指標(biāo)來診斷肝纖維化形成、觀測肝纖維化進展程度，以及觀測判斷抗纖維化藥物的臨床療效，是醫(yī)務(wù)工作者研究的一大熱點[13]。國內(nèi)外諸多學(xué)者參與肝纖維化形成過程中各種基質(zhì)成分、細胞因子、蛋白酶類及介質(zhì)等多方面的研究，亦有在蛋白水平、分子水平對優(yōu)勢單項指標(biāo)進行合理組合，提出肝纖維化診斷的積分方案，但尚未形成一個完備、嚴謹?shù)姆桨?，尚需有待進一步的研究和探索；血清學(xué)檢測指標(biāo)雖然較多，但每項指標(biāo)又有其弊端，如透明質(zhì)酸易于受到體內(nèi)多種代謝因素的干擾，轉(zhuǎn)化因子β不能反映病程動態(tài)變化等，臨床宜巧妙聯(lián)合應(yīng)用以便避免單項檢測的不足[14]；一些血清學(xué)指標(biāo)的變化與肝臟損傷、肝纖維化水平及程度密切相關(guān)，所以若想通過血清學(xué)指標(biāo)來準(zhǔn)確反映肝纖維化的程度，必須具備高度的肝臟特異性以及生物半衰期不受尿液排泄、膽汁分泌等影響，這也是將來醫(yī)務(wù)工作者將要努力的方向[15]。

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[6]劉君，陳娜.肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)的臨床意義[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2012，9（3）：320-321.

[7]張竹美.78例肝纖維化患者血清學(xué)指標(biāo)檢測臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2011，9（16）：277-278.

[8]彭婕，馮菲，潘桂霞，等.血清學(xué)指標(biāo)在兔肝纖維化模型中的實驗研究[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，43（5）：321-322.

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[10]馬福祿，孫序銀，宋自春，等.慢性肝病患者血清HA、PC-Ⅲ、CIV和LN檢測的臨床意義[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2010，17（2）：74.

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[14]林英輝.肝纖維化臨床檢驗血清學(xué)檢測指標(biāo)的研究進展[J].中外醫(yī)療，2008，24：130-131.

[15]高春芳.肝纖維化實驗室診斷現(xiàn)在及展望[J].中華肝臟病雜志，2006，14（3）：211-212.