抗抑郁藥潛在作用靶點(diǎn)-神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)發(fā)生

李 巍 牛衛(wèi)衛(wèi) 張冬麗

1.河南大學(xué)淮河醫(yī)院心電圖室，河南開封 475000；2.河南大學(xué)淮河醫(yī)院腦電圖室，河南開封 475000；3.河南大學(xué)淮河醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南開封 475000

目前有許多化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的藥物用于治療抑郁癥，但是這些藥物僅對(duì)一部分人有效，而且需要服用數(shù)周到數(shù)月，且常伴有很大副作用。過去認(rèn)為這些抗抑郁藥的藥理作用機(jī)制為調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-HT）或去甲腎上腺素（NE）在腦內(nèi)的傳遞，這種作用在短時(shí)間內(nèi)就可完成，但抗抑郁藥臨床起效延遲的機(jī)制至今還不清楚。越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道抗抑郁藥能夠調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)水平和海馬內(nèi)神經(jīng)發(fā)生，并且神經(jīng)營養(yǎng)因子在抗抑郁藥治療過程中對(duì)神經(jīng)適應(yīng)起重要作用[1]。因此，神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)發(fā)生可能是抗抑郁藥產(chǎn)生療效的新的作用靶點(diǎn)。

1 神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)發(fā)生與抑郁癥

越來越多的研究支持抑郁癥的神經(jīng)營養(yǎng)因子假說。臨床前和臨床研究表明抑郁癥患者死后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)下調(diào)[2]，并且不同類型的慢性神經(jīng)緊張動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)也出現(xiàn)上述變化[1]。還有研究表明向抑郁癥動(dòng)物模型的海馬內(nèi)注入BDNF 能夠產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)[3]。然而，BDNF 基因缺失鼠或其受體酪氨酸蛋白激酶受體B（TrkB）陰性轉(zhuǎn)基因鼠沒有抑郁癥表現(xiàn)[4-5]。

盡管降低BDNF/TrkB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不足以產(chǎn)生抑郁癥表現(xiàn)，但目前有研究表明降低BDNF表達(dá)水平會(huì)增加抑郁癥的易患性[6]。給予BDNF 基因缺失型鼠輕微的刺激就能觀察到抑郁癥表現(xiàn)，盡管這個(gè)刺激單獨(dú)存在時(shí)并不足以產(chǎn)生抑郁行為[6]，表明抑郁癥的發(fā)生與BDNF表達(dá)水平有關(guān)。

成年猴子和大鼠遭受短期或長期的精神緊張，海馬內(nèi)神經(jīng)發(fā)生減少[7-8]，表明海馬內(nèi)神經(jīng)發(fā)生在抑郁癥的生物學(xué)中起重要作用，特別是由精神緊張引發(fā)的海馬內(nèi)神經(jīng)發(fā)生減少可能是抑郁癥事件中一個(gè)重要的偶發(fā)因素。還有人提出成熟海馬內(nèi)神經(jīng)發(fā)生的減少和僵化對(duì)臨床抑郁癥的發(fā)生和恢復(fù)很重要[9]。目前抑郁癥中調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制還不清楚。神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、糖皮質(zhì)激素和與應(yīng)激有關(guān)的激素可能是調(diào)節(jié)抑郁癥神經(jīng)發(fā)生的潛在因子[10]。免疫細(xì)胞釋放的白介素6（IL-6）參與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，最近一項(xiàng)研究顯示IL-6 降低齒類動(dòng)物海馬內(nèi)神經(jīng)發(fā)生[11]。因此，IL-6可能是調(diào)節(jié)抑郁癥神經(jīng)發(fā)生的又一潛在因子。

2 神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)發(fā)生

神經(jīng)緊張引起的海馬重塑包括齒狀回神經(jīng)發(fā)生減少和CA3 錐體細(xì)胞突重塑，海馬重塑與腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用有關(guān)[12]。BDNF對(duì)海馬重塑的確切作用還不清楚，有文獻(xiàn)報(bào)道BDNF 基因敲除鼠和TrkB 受體陰性轉(zhuǎn)基因鼠中齒狀回不成熟神經(jīng)元的存活率顯著下降[13]。最近一項(xiàng)研究表明神經(jīng)元祖細(xì)胞TrkB 缺失抑制抗抑郁藥的促進(jìn)新生神經(jīng)元增殖作用[14]，表明BDNF-TrkB 復(fù)合物影響新生神經(jīng)元的增殖和存活。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）不僅是抗抑郁藥調(diào)節(jié)的神經(jīng)營養(yǎng)因子[15，24]，而且具有促神經(jīng)發(fā)生作用。VEGF/VEGF受體FIK-1 信號(hào)增加神經(jīng)元祖細(xì)胞增殖[16]，刺激海馬神經(jīng)發(fā)生[17]，促進(jìn)軸突外向生長[18]。VEGF可能通過直接促進(jìn)神經(jīng)元祖細(xì)胞的有絲分裂來促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的增殖，也可能通過刺激上皮細(xì)胞增殖反過來誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞分裂[15]?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明BDNF 和VEGF對(duì)海馬新生細(xì)胞的增殖和存活不僅有各自的作用，而且作用有重疊。未來對(duì)BDNF和VEGF 傳導(dǎo)通路以及這些生長因子的精確神經(jīng)發(fā)生作用的闡明可能有助于研發(fā)對(duì)神經(jīng)發(fā)生特定階段起作用的抗抑郁藥。

3 抗抑郁藥與神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)發(fā)生

對(duì)抑郁癥復(fù)發(fā)患者的臨床研究顯示其邊緣和皮層結(jié)構(gòu)的總?cè)莘e減少，這可能是抑郁癥的病理生理學(xué)之一[19]；長期給予抗抑郁藥能夠逆轉(zhuǎn)或減少這些改變[20]，表明抗抑郁藥對(duì)抑郁癥患者具有神經(jīng)營養(yǎng)作用。與健康人相比，抑郁癥自殺者腦內(nèi)BDNF表達(dá)下調(diào)[21]，而生前服用抗抑郁藥的患者腦內(nèi)BDNF表達(dá)水平增加[22]。同時(shí)，BDNF表達(dá)的增加對(duì)抗抑郁藥在行為和細(xì)胞上的效應(yīng)起著重要作用[3，5]，BDNF 基因缺失鼠或不表達(dá)TrkB 受體的轉(zhuǎn)基因鼠拮抗抗抑郁藥的作用[13]，這些表明抗抑郁藥的療效需要BDNF 參與。

抗抑郁藥除了增加BDNF的表達(dá)，還增加海馬VEGF mRNA 和蛋白的表達(dá)[23]。向齒鼠顱內(nèi)注入VEGF后產(chǎn)生抗抑郁藥類似的行為效應(yīng)[24]。此外，長期精神緊張下調(diào)VEGF在海馬內(nèi)的表達(dá)[25]，少量注入VEGF 受體拮抗劑抑制抗抑郁藥對(duì)神經(jīng)發(fā)生的作用[24]，這些表明抗抑郁藥的療效同樣需要VEGF的參與。

長期給予抗抑郁藥增加神經(jīng)元增殖細(xì)胞的存活，促進(jìn)新生神經(jīng)元的成熟，增強(qiáng)齒狀回長時(shí)程突觸可塑性，阻止或逆轉(zhuǎn)精神緊張誘發(fā)的海馬神經(jīng)發(fā)生下調(diào)，這些作用有助于改變抑郁癥患者海馬形態(tài)學(xué)的變化[1]。同時(shí)，活體內(nèi)檢測(cè)神經(jīng)發(fā)生的新方法能夠預(yù)測(cè)抗抑郁藥對(duì)抑郁癥患者神經(jīng)發(fā)生的療效。目前一項(xiàng)研究采用了高分辨率電子計(jì)算機(jī)X線斷層成像術(shù)，它指出活體內(nèi)海馬皮層血容量的改變與神經(jīng)發(fā)生有關(guān)[26]。此外，X 光照射能夠破壞海馬神經(jīng)發(fā)生進(jìn)而減少運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的海馬皮層血容量[26]，提示抗抑郁藥和運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)的認(rèn)知效應(yīng)需要神經(jīng)發(fā)生。

4 結(jié)論

總之，抗抑郁藥能夠增加神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元祖細(xì)胞增殖、存活和成熟，增強(qiáng)齒狀回突觸可塑性以及海馬內(nèi)神經(jīng)發(fā)生。腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子和海馬內(nèi)神經(jīng)發(fā)生為我們探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能和神經(jīng)系統(tǒng)的治療提供了一條新的線索。未來研發(fā)的新的抗抑郁藥的作用靶點(diǎn)可能直接或間接與神經(jīng)營養(yǎng)因子或神經(jīng)發(fā)生有關(guān)。新一代抗抑郁藥可能會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元祖細(xì)胞的增殖，未成熟神經(jīng)元細(xì)胞的存活，并能夠改善神經(jīng)發(fā)生的微環(huán)境。有關(guān)抑郁癥的病原學(xué)、神經(jīng)營養(yǎng)因子及神經(jīng)發(fā)生在抗抑郁治療中的作用還有待于進(jìn)一步研究。

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