中藥單藥治療肺癌實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

王 利 曲華玲 鄒 勇

（山東省煙臺毓璜頂醫(yī)院，煙臺264000）

中藥單藥治療肺癌實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

王 利 曲華玲 鄒 勇*

（山東省煙臺毓璜頂醫(yī)院，煙臺264000）

肺癌；單味中藥；實(shí)驗(yàn)研究

中醫(yī)藥經(jīng)過數(shù)千年的臨床實(shí)踐與總結(jié)，形成具有鮮明民族特色、成熟的醫(yī)療體系，歷代中醫(yī)人對于腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療措施規(guī)律總結(jié)一直沒有停止，并不斷取得新的新成績。筆者通過對近年文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)中藥單藥治療肺癌實(shí)驗(yàn)研究的進(jìn)展，報(bào)道如下。

1 丹參注射液

丹參，性苦，微寒。歸心、肝經(jīng)。功效：祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩。用于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癓瘕積聚，胸腹刺痛，熱痹疼痛，瘡瘍腫痛，心煩不眠；肝脾腫大；心絞痛。丹參的成分復(fù)雜，臨床常用的藥用制劑有丹參注射液、丹參酮ⅡA注射液等。

徐亞東等（黑龍江省中醫(yī)藥管理局資助課題）通過觀察丹參注射液對小鼠Lewis肺癌β-連環(huán)蛋白、肺癌細(xì)胞上皮型鈣黏素、肺癌細(xì)胞周期素D1等物質(zhì)表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)丹參可抑制小鼠Lewis肺癌β-catenin、上皮型鈣黏素、Cyelin D1的異常表達(dá)并抑制小鼠Lewis肺癌生長。同時(shí)對Lewis肺癌小鼠組織形態(tài)學(xué)及血液系統(tǒng)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)丹參各組的瘤體光鏡下觀察瘤細(xì)胞壞死明顯。說明丹參對小鼠Lewis肺癌有抑制作用。其機(jī)制可能是通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，致使瘤體壞死及調(diào)節(jié)免疫功能實(shí)現(xiàn)的［1-4］。

陳良良（浙江省中醫(yī)藥科研基金）等通過觀察丹參注射液對荷lewis肺癌生長轉(zhuǎn)移及基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix met-alloproteinase-9，MMP-9）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影響，發(fā)現(xiàn)極低劑量的丹參注射液對荷瘤小鼠的移植瘤有明顯抑制作用。不同劑量的丹參注射液對肺部轉(zhuǎn)移無抑制或促進(jìn)作用，對VEGF的表達(dá)無影響。中低劑量的丹參注射液能降低MMP-9的表達(dá)［5］。

溫雅（國家十一五科技支撐計(jì)劃的系統(tǒng)生物學(xué)評價(jià)）等通過觀察不同濃度的丹參水提液對體外培養(yǎng)的人肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549細(xì)胞增殖及凋亡的影響，結(jié)果表明對A549人肺腺癌細(xì)胞株有良好的抑制增殖作用；通過形態(tài)學(xué)觀察丹參水提液作用A549細(xì)胞后，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生明顯改變，細(xì)胞鋪展程度下降，趨于圓形，生長停止；熒光顯微鏡觀察用藥組出現(xiàn)凋亡細(xì)胞，表現(xiàn)為細(xì)胞皺縮、核染色質(zhì)濃縮、核碎裂、細(xì)胞出芽以及凋亡小體形成等凋亡特征性的形態(tài)學(xué)改變；流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡結(jié)果說明丹參水提液可誘導(dǎo)A549細(xì)胞發(fā)生凋亡。

丹參水提液可對人肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549細(xì)胞具有顯著的體外增殖抑制作用，其主要作用可能與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)［6］。

李春娣等（黑龍江省中醫(yī)管理局資助課題）研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA（TanⅡA）通過上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl-2的表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來抑制腫瘤生長，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，與環(huán)磷酰胺有協(xié)同作用［7］。

2 苦參堿

苦參堿是從苦豆子中提取的生物堿，是苦參的活性成分，屬于四環(huán)喹嗪啶類。苦參為豆科苦參屬的植物。功效清熱燥濕，殺蟲，利尿。用于熱痢，便血，黃疸尿閉，赤白帶下，陰腫陰癢，濕疹，濕瘡，皮膚瘙癢，疥癬麻風(fēng)；外治滴蟲性陰道炎等疾病。一系列的研究證實(shí)，苦參堿可抑制部分腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。

本研究為遼寧省科技廳第二批藥物源頭創(chuàng)新研究課題。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用苦參堿各劑量組，小鼠原發(fā)瘤抑制率、微血管密度與生理鹽水組比較有顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01）；與生理鹽水組比較，苦參堿各劑量組VEGF mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著降低（P＜0.01）。苦參堿對于小鼠Lewis肺癌原發(fā)瘤的生長具有一定的抑制作用，并能顯著抑制瘤組織微血管形成，可能與其抑制腫瘤VEGF mRNA和蛋白表達(dá)有關(guān)［8］。

3 白毛藤

白毛藤，系茄科植物白英的全草，味苦寒，具有清熱利濕、消腫解毒之功效，有較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞抑制活性。

本研究為黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題，通過熒光顯微鏡觀察不同濃度白毛藤誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡的作用，RTPCR檢測Bcl-xl、p53基因表達(dá)量的變化，結(jié)果表明白毛藤具有誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡的作用，并且上調(diào)p53基因、降低Bcl-xl基因的表達(dá)。白毛藤促進(jìn)A549細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與激活p53基因、抑制Bcl-xl基因表達(dá)有關(guān)［9］。

4 虎杖

虎杖是多年生灌木狀草本，微苦，微寒。歸肝、膽、肺經(jīng)。功效：清熱解毒，利膽退黃，祛風(fēng)利濕，散瘀定痛，止咳化痰。用于關(guān)節(jié)痹痛，濕熱黃疸，經(jīng)閉，癓瘕，咳嗽痰多，水火燙傷，跌撲損傷，癰腫瘡毒。研究表明，虎杖在抗腫瘤方面可能扮演著重要角色。

本研究應(yīng)用末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（Td T）介導(dǎo)的脫氧核苷酸缺口末端標(biāo)記（TdT-mediated dUTP nick endlabeling，TUNEL）法檢測虎杖提取物對細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡的情況；采用流式細(xì)胞儀檢測A549細(xì)胞株的細(xì)胞周期分布相和細(xì)胞凋亡率；通過免疫細(xì)胞化學(xué)S-P法測定凋亡關(guān)鍵酶Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9與凋亡相關(guān)基因產(chǎn)物bcl-2，以及與細(xì)胞周期有關(guān)的p21ras、Ki-67蛋白的表達(dá)情況。試驗(yàn)結(jié)果表明：虎杖提取物在體外對人肺癌A549細(xì)胞株有顯著的抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡作用；虎杖提取物抑制增殖作用機(jī)制可能與下調(diào)Ki-67、p21ras蛋白表達(dá)，細(xì)胞周期發(fā)生G0／G1期阻滯有關(guān)；虎杖提取物誘導(dǎo)凋亡作用機(jī)制可能與下調(diào)bcl-2蛋白表達(dá)，上調(diào)Caspase-3、spase-8和Caspase-9蛋白表達(dá)，經(jīng)由細(xì)胞凋亡的死亡受體和線粒體通路完成凋亡的啟動和執(zhí)行［10］。

5 靈芝孢子粉

靈芝孢子是靈芝成熟期從子實(shí)體的菌蓋釋放出的孢子，含有靈芝的活性物質(zhì)。藥性為甘，平。歸心、肝、脾、肺、腎五經(jīng)。靈芝入心生血，助心充脈，補(bǔ)肝氣、益肺氣、益精氣、益脾氣。主治虛勞、咳嗽、氣喘、失眠、消化不良、惡性腫瘤。主要有效成分有多糖、三萜類、蛋白質(zhì)、肽類、氨基酸、脂肪、腺嘌呤核苷及微量元素等，有比較廣泛的生物活性。

劉氏對靈芝孢子粉研究結(jié)果表明，靈芝孢子粉可使肺癌小鼠腹腔MΦ吞噬功能及血清IL-2水平明顯增強(qiáng)（P＜0.01），并明顯提高抑瘤率。根據(jù)研究結(jié)果可說明靈芝孢子粉能明顯提高肺癌小鼠的抗腫瘤免疫水平，對肺癌具有一定的抑制作用［11］。

趙氏通過研究發(fā)現(xiàn)靈芝孢子粉對荷Lewis肺癌瘤株小鼠突變型P53基因表達(dá)有顯著的抑制作用，并有較強(qiáng)的抑瘤作用［12］。

6 貓人參

貓人參又稱貓氣藤、沙梨藤，為江浙民間常用中草藥，是獼猴桃科獼猴桃屬植物鑷合獼猴桃的根。貓人參昧苫，性寒，歸肺、胃經(jīng)。具有解毒消腫、祛風(fēng)除濕的功效。臨床用于治療深部膿腫、骨髓炎、風(fēng)濕痹痛、瘡瘍腫毒、肝硬化黃疸腹水等，現(xiàn)常用于治療肺癌和消化道腫瘤其有效部位。

本研究為江西省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研基金資助項(xiàng)目。通過研究貓人參對肺癌耐藥菌株的生長影響發(fā)現(xiàn)貓人參大、中、小劑量組和DDP合用后，顯著提高了對A549的殺傷作用；大、中、小劑量組和DDP合用后，顯著提高了DDP對A549／DDP的殺傷作用。研究結(jié)果表明，貓人參具有增敏和逆轉(zhuǎn)耐藥的作用，能夠抑制小鼠移植性腫瘤的生長，其機(jī)制可能與影響細(xì)胞周期及誘導(dǎo)凋亡有關(guān)［13］。

7 鞘柄烏頭

鞘柄烏頭是湖北常用的一種藥用草烏，烏頭類中藥為毛茛科烏頭屬植物，辛，苦，熱；大毒歸心，肝，脾，腎經(jīng)。主要用于寒濕痹痛、心腹冷痛、陰疽腫毒?，F(xiàn)代研究證實(shí)烏頭類生物堿主要具有強(qiáng)心、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)作用.

本研究采用MTT法檢測鞘柄烏頭對A549細(xì)胞增殖的抑制作用；Transwell遷移實(shí)驗(yàn)觀察鞘柄烏頭對A549細(xì)胞遷移的影響；Transwell結(jié)合基質(zhì)膠實(shí)驗(yàn)檢測鞘柄烏頭對A549細(xì)胞侵襲的影響；酶譜法檢測鞘柄烏頭處理后對A549細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2和MMP-9）活力的影響。結(jié)果：0.01～1 mg／m L鞘柄烏頭能濃度依賴性的顯著抑制A549增殖；Transwell遷移實(shí)驗(yàn)和基質(zhì)膠實(shí)驗(yàn)分別顯示鞘柄烏頭能抑制A549細(xì)胞遷移和侵襲能力。鞘柄烏頭處理之后，MMP-2和MMP-9活力均下降。根據(jù)結(jié)果考慮鞘柄烏頭可能是通過下調(diào)MMP-2和MMP-9活力，從而抑制A549細(xì)胞增殖和侵襲轉(zhuǎn)移［14］。

8 白花蛇舌草

白花蛇舌草為莆草科植物白花蛇舌草的干燥傘草，微苦、微甘，微寒。歸心、肝、脾經(jīng)。具有清熱、利濕、解毒、消癰之功效，主治肺熱喘咳、癰腫疔瘡、毒蛇咬傷等證，現(xiàn)代藥理研究表明白花蛇舌草具有抗腫瘤、抗菌、消炎等活性，被臨床上廣泛應(yīng)用于各種癌癥的治療，尤多用于治療肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、直腸癌以及子宮癌、淋巴癌、鼻咽痛等。

李氏通過研究白花蛇舌草對人肺巨細(xì)胞癌細(xì)胞株P(guān)G細(xì)胞P53基因表達(dá)、bcl-2基因表達(dá)、端粒酶活性的研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草具有可抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)凋亡抑制基因bcl-2的表達(dá)、促使P53基因表達(dá)增多、增強(qiáng)DDP的下調(diào)腫瘤細(xì)胞端粒酶活性的作用，可能是其抗腫瘤作用的主要機(jī)制［15-17］。

韋氏等（江西省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研基金課題資助項(xiàng)目；江西省教育廳課題資助項(xiàng)目）通過研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草注射液能抑制SPC-A-1細(xì)胞增殖，腫瘤細(xì)胞凋亡顯著升高，P53蛋白表達(dá)顯著上升，Bcl-2和NF-κB蛋白表達(dá)顯著下降，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用［18］。

9 冬蟲夏草

冬蟲夏草是我國傳統(tǒng)的滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥，性甘平，功效保肺益腎，止血化痰，止勞咳，有治“諸虛百損”之說，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，冬蟲夏草及其制劑有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、降溫、祛痰平喘、抗心肌缺血、抗心律失常、抗應(yīng)激，抗衰老、抗炎、抗微生物及提高機(jī)體免疫力等多種作用。

本研究為江蘇省應(yīng)用毒理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金項(xiàng)目。研究通過觀察冬蟲夏草（cs）能否促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)Balb-c裸鼠非小細(xì)胞肺癌凋亡來證明冬蟲夏草的抗腫瘤作用。結(jié)果表明，冬蟲夏草與化療藥物有協(xié)同作用，合用順鉑可能有效的調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而有效的抑制腫瘤生長，可能是非小細(xì)胞肺癌化療的有效輔助用藥［19］。

10 馬齒莧

馬齒莧為馬齒莧科植物馬齒莧的全草。味酸，性寒。入大腸、肝、脾經(jīng)。功能：清熱解毒、散血消腫、涼血止痢。主治：熱痢膿血、熱淋、血淋、帶下、癰腫惡瘡、丹毒、瘰疬。

本研究為吉林省教育廳科技發(fā)展計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示馬齒覓提取物對肺癌A549細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用。其細(xì)胞生長抑制隨著藥物濃度的升高和時(shí)間的延長而增加，具有量-效、時(shí)-效關(guān)系。倒置顯微鏡、HE染色、透射電鏡及流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果，說明馬齒覓提取物可以誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞凋亡。同時(shí)，馬齒覽提取物能明顯抑制肺癌A549細(xì)胞的周期變化，使其阻滯細(xì)胞停滯于GZ／M期，使細(xì)胞周期改變而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［20］。

11 狼毒

瑞香狼毒，味苦；辛；性平，有大毒。歸肺經(jīng)。有逐水、祛痰、破積、殺蟲之功效。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對瑞香狼毒在其抗腫瘤方面的功效，取得了突破性的進(jìn)展。

本研究為河北省張家口市科技局資助項(xiàng)目，研究結(jié)果表明，瑞香狼毒在逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞耐藥作用方面具有一定作用。結(jié)果還顯示兩種肺癌細(xì)胞株對瑞香狼毒提取物的反應(yīng)表現(xiàn)出輕微的差異，提示盡管在不同病理類型的肺癌細(xì)胞中瑞香狼毒提取物均表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞耐藥的作用，但其作用機(jī)制可能存在著差異，為深入揭示瑞香狼毒逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞的耐藥作用機(jī)制，尚需從基因和蛋白水平進(jìn)一步研究證實(shí)［21］。

12 康萊特注射液

康萊特注射液系運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)從中國傳統(tǒng)中藥薏苡仁中提取分離到的一種抗癌活性化合物。薏苡仁性甘、淡，涼。歸脾、胃、肺經(jīng)。功效：健脾滲濕，除痹止瀉，清熱排膿。用于水腫，腳氣，小便不利，濕痹拘攣，脾虛泄瀉，肺癰，腸癰，扁平疣。

該項(xiàng)目為浙江省中醫(yī)藥管理局基金資助項(xiàng)目（2004c065）。VEGF-C蛋白的基因表達(dá)和血管形成正相關(guān)，血管形成和腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有一致性。本研究探討本品對Lewis肺癌小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF-C）蛋白及mRNA表達(dá)的影響，對Lewis肺痛小鼠免疫功能的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該藥高、中、低劑量組的VEGF-C蛋白陽性細(xì)胞數(shù)降低，以高劑量組最為明顯，提示本品可降低VEGF-C蛋白的陽性表達(dá)，減少腫瘤血管形成及腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)，對防止腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有積極的意義，是防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制靶點(diǎn)。免疫功能結(jié)果表明，本品可明顯提高LewiS肺癌小鼠的脾、胸腺指數(shù)，高劑量組能明顯降低TNF—Q、IL-1、IL-6在外周血中的含量，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對機(jī)體免疫器官及免疫功能有保護(hù)作用［22］。

13 半枝蓮

中藥半枝蓮為唇形科植物半枝蓮干燥全草。半枝蓮性味辛、苦、寒，歸肺、肝、腎經(jīng)，是中醫(yī)處方和成藥中的常用中藥，具有清熱解毒、化瘀利尿的功效。近代藥理學(xué)研究表明半枝蓮有抗腫瘤、抗病原、抑菌、解熱、保肝等活性。

李潔通過研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)半枝蓮含藥血清作用的PG細(xì)胞bcl-2基因表達(dá)明顯降低；PG細(xì)胞nm23基因表達(dá)水平明顯上調(diào)。PG細(xì)胞端粒酶活性明顯下降。半枝蓮抗腫瘤作用機(jī)制可能與bcl-2基因表達(dá)減少、nm23基因表達(dá)水平上調(diào)、下調(diào)腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性有關(guān)［23-25］。

結(jié)合上述研究分析，中藥單藥抗腫瘤常用的藥物應(yīng)用較多的有13種，分別為丹參、苦參、白毛藤、虎杖、靈芝、貓人參、烏頭、白花蛇舌草、冬蟲夏草、馬齒莧、狼毒、康萊特、半枝蓮等。功效為多為清熱、利濕、解毒、活血、祛瘀、益氣扶正培本。中藥抗腫瘤分子機(jī)理主要為：①直接殺傷腫瘤細(xì)胞②調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能；③抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡；④抑制腫瘤血管形成。

中藥與化療藥物合用，具有確切的減毒增效作用，可提高療效，并降低化療藥的毒性。

［1］徐亞東，張薇，尤立光.丹參注射液對小鼠Lewis肺癌β-連環(huán)蛋白表達(dá)的影響［J］.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，29（14）：1673-1674.

［2］徐亞東，張薇，尤立光，等.丹參注射液對小鼠lewis肺癌上皮型鈣黏素表達(dá)的影響［J］.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，29（5）：513-514.

［3］徐亞東，張薇，尤立光.丹參注射液對小鼠Lewis肺癌細(xì)胞周期素D1表達(dá)的影響［J］.牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，29（3）：25-27.

［4］徐亞東，張薇，屠溪琳.丹參注射液對Lewis肺癌小鼠組織形態(tài)學(xué)及血液系統(tǒng)影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國中醫(yī)藥科技，2008，15（5）：400.

［5］陳良良，黃建飛，梁華.丹參注射液對lewis肺癌生長轉(zhuǎn)移及其MMP-9和VEGF表達(dá)的影響［J］.中華腫瘤防治雜志，2009，16（19）：1463-1465.

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［8］郭斌，申洪波，彭宏偉，等.苦參堿對C57BL／6J小鼠Lewis肺癌VEGF表達(dá)的影響［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2011，1（1）14-17.

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［13］洪禹霖，魏莉，熊一向.貓人參對人肺腺癌耐藥細(xì)胞株A549／DDP逆轉(zhuǎn)作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2010，10（06）：87-88.

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［16］李潔.白花蛇舌草對人肺巨細(xì)胞癌細(xì)胞株P(guān)G細(xì)胞P53基因表達(dá)的影響［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2009，20（1）：215-216.

［17］李潔.白花蛇舌草對人肺巨細(xì)胞癌細(xì)胞株P(guān)G細(xì)胞端粒酶活性的影響［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2009，20（3）：666-667.

［18］韋星，涂碩，余樂涵.白花蛇舌草注射液誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞株SPC-A-1凋亡及其分子機(jī)制的研究［J］.中國老年學(xué)雜志，2007，27（02）：110-112.

［19］徐晉，傅雷，姚樂申.冬蟲夏草合用順鉑誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌凋亡的研究［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，24（6）：398-400.

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10.3969／j.issn.1672-2779.2013.02.105

：1672-2779（2013）-02-0160-03

張文娟

2012-12-27）

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