血栓彈力圖評價缺血性腦血管病患者服用不同小劑量阿司匹林療效

溫宏峰， 李繼來， 王培福， 杜繼臣

血栓彈力圖評價缺血性腦血管病患者服用不同小劑量阿司匹林療效

溫宏峰， 李繼來， 王培福， 杜繼臣

抗血小板藥物能顯著降低非心源性腦缺血性卒中或TIA患者再次嚴(yán)重血管事件的發(fā)生率［1］。阿司匹林和氯吡格雷是經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)可常規(guī)應(yīng)用的抗血小板聚集藥，2010年中國缺血性卒中或TIA發(fā)作二級防治指南及2011年AHA/ ASA關(guān)于缺血性卒中或TIA發(fā)作患者卒中預(yù)防指南指出:對于非心源性缺血性卒中和TIA的抗栓治療，氯吡格雷75mg和阿司匹林50mg～325mg均可作為首選藥物［2，3］。但兩個指南均未闡明阿司匹林在規(guī)定范圍內(nèi)(50mg～325mg/d)變動時，其劑量與療效及安全性的關(guān)系。在本研究中我們使用血栓彈力圖(Thrombelastography，TEG)血小板圖來評價服用不同小劑量阿司匹林(100mg，300mg)后血小板抑制情況而間接評價其療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2010年6月～2012年6月我院門診和住院新發(fā)和既往腦梗死或TIA的男女患者共160例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡50～80歲，平均年齡66.2±11.2歲，男性90例，女性70例。(2)腦梗死診斷符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制定的標(biāo)準(zhǔn)，采用我國缺血性卒中亞型(Chinese ischemic stroke subclassification，CISS)分型方法對腦梗死進(jìn)行分型，只對大動脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)及穿支動脈型(perforating artery disease，PAD)進(jìn)行研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡＜50歲，或＞80歲;(2)有血液病或出血傾向者，活動性潰瘍;(3)血小板＜100×109/L，纖維蛋白原水平＜1.5g/L或有抗凝及抗血小板禁忌者;(4)嚴(yán)重肝、腎功能損害，嚴(yán)重心力衰竭(NYHAIV級)、未經(jīng)控制的3級高血壓;(5)既往對阿司匹林等抗血小板藥物有嚴(yán)重過敏史;(6)正在或2w內(nèi)使用口服抗凝藥、血小板藥物(包括華法令、噻氯匹定)及非甾體類抗炎藥物。將160例患者按就診順序隨機(jī)分到兩個實(shí)驗(yàn)組，即:阿司匹林100mg組;阿司匹林300mg組。

1.2 研究方法 用血栓彈力圖分次測得各受試者在治療隨訪期間不同時間點(diǎn):服藥前、服藥后7d、6個月、1年，花生四烯酸(arachidonic acid，AA)途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率，進(jìn)行各時間點(diǎn)橫斷面比較，并縱向比較兩個組別服藥前和服藥后不同時間點(diǎn)抑制率差異。隨訪期間，全部患者依從性好，無脫落。

1.3 血小板抑制率檢測方法 為美國Haemoscope血栓彈力圖儀，型號:GE5000。試劑:AA、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)，均為美國Haemoscope產(chǎn)品。藥品:阿司匹林(100mg，德國拜耳醫(yī)藥保健公司生產(chǎn))。方法:用含32g/L枸櫞酸鈉0.4ml抗凝的真空采血管和肝素鈉真空采血管晨起空腹分別采血2.7ml和3ml，3h內(nèi)完成血小板抑制率測定。儀器檢測的4個通道中，通道1內(nèi)加入20μl 3.8%氯化鈣和枸櫞酸鈉管血樣，通道2、3、4加入激活物和肝素化管血樣，以10μmol/L ADP和以0.5g/L AA不同誘導(dǎo)劑上機(jī)測定血小板抑制情況，結(jié)果用百分率表示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組治療前在年齡、性別構(gòu)成、血脂、血小板計(jì)數(shù)、NIHSS評分等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見表1)。

2.2 兩組內(nèi)不同時期血小板抑制率縱向比較 兩組服藥前與服藥后各時間點(diǎn)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，服藥后100mg組抑制率趨勢逐步減低，而300mg組有輕度遞增趨勢。

2.3 兩組不同時間點(diǎn)兩兩橫斷面比較 血小板抑制率在服藥前、服藥后7d、6個月，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而服藥后1年有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組中，100mg組抑制率低于50%者10例，300mg組5例，300mg組1年內(nèi)發(fā)生消化道潰瘍出血2例，100mg組則沒有。各組AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率(見表2)。

3 討論

應(yīng)用血小板功能試驗(yàn)監(jiān)測抗血小板藥物治療心腦血管疾病的效果正在引起臨床越來越多的重視，其目的是選擇不同種類或最佳劑量的藥物來預(yù)防或治療血栓形成，并且使藥物引起的出血副作用發(fā)生率降到最低，但目前仍缺乏一個公認(rèn)的可信度高的檢測手段。2005年美國Haemoscope公司研發(fā)出TEG血小板圖技術(shù)，已得到美國FDA批準(zhǔn)，能為臨床抗血小板藥物應(yīng)用的評估提供信息。另外，目前尚缺乏一個大規(guī)模臨床試驗(yàn)來證明阿司匹林在100～300mg之間變動時是否有不同的療效及相關(guān)藥物抵抗情況。血小板聚集的抑制可以通過抑制環(huán)氧化酶減少血栓素 A2(thromboxane A2，TXA2)生成途徑，也可以通過抑制ADP受體途徑，血栓彈力圖AA途徑誘導(dǎo)的和ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率就是利用以上原理，而阿司匹林主要是通過AA途徑來起作用。從表2可以看出各組服藥前與服藥后各時間點(diǎn)比較P值均小于0.05，說明單獨(dú)服用阿司匹林能起到明顯的抗血小板作用;兩組服藥后不同時間點(diǎn)兩兩橫斷面比較，隨著劑量遞增，抑制率略呈遞增關(guān)系，說明劑量由100mg逐步增加至300mg時，藥效有增加，但短期內(nèi)(＜6月)差異并不顯著，既往類似的一項(xiàng)研究也未能證明阿司匹林在30～325mg之間變動時有明確的劑－效關(guān)系［4］。阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)目前尚無明確定義，按照血栓彈力圖檢測用1mmol/L AA檢測血小板抑制率低于 50%認(rèn)定為 AR［5］。本研究100mg組服藥后抑制率低于50%者10例，300mg組5例。除了基因多態(tài)性等不可控因素外，藥物依從性差［6］和用量不足是發(fā)生阿司匹林和氯吡格雷抵抗的重要原因，有人提出，部分患者對阿司匹林呈劑量依賴型［7，8］，小劑量服用阿司匹林是產(chǎn)生AR的一個獨(dú)立危險因素，可以通過增加阿司匹林劑量來減少AR［9］，此前一項(xiàng)研究揭示了每天服用低于100mg以下劑量同每天服用150mg或300mg劑量的阿司匹林比較時有較高的抵抗率［7］。但也有報道在低劑量范圍內(nèi)AR抵抗呈現(xiàn)為非劑量－依賴型［10］，而增加阿司匹林的劑量并不能減少心腦血管事件的風(fēng)險，反而會增加副作用。有報道每天服用阿司匹林300mg出血風(fēng)險為4.0%～4.9%，而每天服用阿司匹林100mg出血風(fēng)險則降為2.0%～2.5%。本研究提示阿司匹林隨著劑量的增加，抵抗數(shù)減少，印證了可能存在劑量依賴，但劑量增加也的確增加了出血風(fēng)險，如300mg組有2例潰瘍出血。AR還可能是時間依賴性的，延長阿司匹林治療時間會使血小板對阿司匹林不敏感性降低［11］。本研究提示隨著時間推移，300mg組抑制率有逐步增加趨勢，而100mg組抑制率則有逐步減低趨勢，體現(xiàn)了二者不一致性，1年后兩組抑制率比較已有顯著性差異。有報道AR患者也可從氯吡格雷獲益，這就為臨床更換或聯(lián)合用藥成為可能。阿司匹林+氯吡格雷能從兩條途徑抑制血小板聚集，能達(dá)到雙重抑制血小板作用，且氯吡格雷能夠增強(qiáng)阿司匹林的效果［12］。對于支架植入術(shù)后的、急性冠脈綜合征的患者，建議阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合服用，但同樣也增加了消化道出血的風(fēng)險。本研究僅僅圍繞中美兩個最新指南，并基于二指南的細(xì)微差異之處及未進(jìn)一步闡明的地方(小劑量阿司匹林在50～325mg范圍內(nèi)變動)為切入點(diǎn)，通過血栓彈力圖對血小板功能的評價，結(jié)合臨床終點(diǎn)事件，進(jìn)一步評價不同劑量阿司匹林在抗血小板療效和安全性之間的差異及藥物抵抗情況，使抗血小板治療不在盲目。每位患者在有效監(jiān)測下的個體化應(yīng)用抗血小板藥物，能使其在治療和預(yù)防血栓方面得到最大限度的正獲益。

表1 兩組病例臨床資料基線對比(±s)

表1 兩組病例臨床資料基線對比(±s)

兩組各要素基線比較P＞0.05

組別 例數(shù) 年齡(歲) 男/女 LDL－C(mmol/dl) 血小板(×109/L) NIHSS評分(分)阿司匹林100mg組阿司匹林300mg組80 80 65.6±10.52 67.3±12.21 47/33 43/37 2.1±0.6 2.2±0.5 248.56±66.8 252.61±54.2 9.30±1.56 9.82±1.72

表2 各組AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率(±s)

表2 各組AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率(±s)

兩組服藥前與服藥后各時間點(diǎn)抑制率比較*P＜0.05;兩組服藥前、服藥后7d、6個月各時期橫斷面比較P＞0.05;兩組服藥后1年橫斷面比較△P＜0.05

組別 例數(shù) 服藥前(%) 服藥后7d(%) 服藥后6個月(%) 服藥后1年(%)阿司匹林100mg組阿司匹林300mg組80 80 10.8±16.3 11.7±13.5 90.6±18.2* 91.8±16.8* 86.8±24.2* 92.5±22.6* 76.6±12.8* 93.8±18.6＊△

［1］Connolly SJ，Pogue J，Hart R，et al.Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events(ACTIVE W):a randomised controlled trial［J］.Lancet，2006，367 (9526):1903－1912.

［2］中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2010［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43(2):154－160.

［3］Furie KL，Kasner SE，Adams RJ，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association［J］.Stroke，2011，42(1):227－276.

［4］Dippel DW，Van Kooten F，Leebeck FW，et al.What is the lowest dose of aspirin for maximum suppression of in vivo thromboxane production after a transient ischemic attack or ischemic stroke［J］.Cerebrovascular Disease，2004，17(4):296－302.

［5］Tantry US，Bliden KP，Gurbel PA.Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by conventional aggregometry using arachidonic acid stimulation［J］.J Am Coll Cardiol，2005，46(9):1705－1709.

［6］Cuisset T，F(xiàn)rere C，Quilici J，et al.Aspirin noncompliance is the major cause of aspirin resistance in patients undergoing coronary stenting［J］.Am Heart J，2009，157(5):889－893.

［7］Lee PY，Chen WH，Ng W，et al.Low－dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease［J］.Am J Med，2005，118(7):723－727.

［8］Hart RG，Leonard AD，Talbert RL，et al.Aspirin dosage and thromboxane synthesis in patients with vascular disease［J］.Pharmacotherapy，2003，23(5):579－584.

［9］Weber AA，Przytulski B，Schanz A，et al.Towards a definition of aspirin resistance:a typological approach［J］.Platelets，2002，13(1):37－40.

［10］Schwartz KA，Schwartz DE，Ghosheh K，et al.Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction［J］.Am J Cardiol，2005，95(8):973－975.

［11］Pulcinelli FM，Pignatelli P，Celestini A，et al.Inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreases in long－term treated patients［J］.J Am Cardiol，2004，43(6):979－984.

［12］Mirkel A，Peyster E，Sundeen J，et al.Frequency of aspirin resistance in a community hospital［J］.Am J Cardiol，2006，98(5):577－579.

1003－2754(2013)06－0554－02

R743.3

2013－04－08;

2013－05－29

(航天中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100049)

通迅作者:王培福，E－mail:pfuwang@163.com

短篇與個案報告