妊娠期甲狀腺疾病與產科并發(fā)癥

李淑英 楊 華 姚小梅

1.天津中心婦產科醫(yī)院(300100);2.天津醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院病理生理教研室

妊娠期甲狀腺疾病很常見。流行病學研究顯示，約有2% ～3%的孕婦甲狀腺功能減退(甲減)，其中0.3% ～0.5% 為臨床型甲狀腺功能減退(OH)，2% ～2.5% 為亞臨床型甲狀腺功能減退(SH);甲狀腺功能亢進(甲亢)較少見，占孕婦的0.1% ～0.4%［1，2］。生活在缺碘地區(qū)的孕婦，孕期出現(xiàn)甲狀腺功能障礙的危險性增加，如果不治療，容易引起流產、早產和妊娠期高血壓疾病等不良產后并發(fā)癥和新生兒神經心理發(fā)育障礙、智力低下等［1～6］。

1 妊娠期甲狀腺生理功能

碘是甲狀腺激素合成所必需的，甲狀腺合成三碘甲狀腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)。胎兒的甲狀腺到妊娠第10～12周開始富集碘，妊娠第20周的胎兒才產生控制甲狀腺激素合成和分泌的垂體甲狀腺刺激素(TSH)。妊娠早期母體的少量甲狀腺素通過胎盤傳遞來維持胎兒正常的甲狀腺功能［3］。妊娠婦女只有攝入足量的碘，才能保證甲狀腺激素的合成。

2 妊娠期甲狀腺功能減退與產科并發(fā)癥

2.1 OH

2.1.1 診斷標準OH的特點是血清TSH水平升高，游離T4(FT4)水平降低［2］。我國的OH診斷標準是:血清TSH＞妊娠期參考值的上限(97.5th)，血清FT4＜妊娠期參考值下限(2.5th);如果血清TSH＞10mU/L，無論FT4是否降低，均按照OH處理［7］。

2.1.2 病因OH最主要的原因是碘缺乏，在碘攝入充足的地區(qū)最常見的原因是自身免疫性甲狀腺炎。其他原因包括甲狀腺切除、放射性碘治療、抗甲狀腺藥物、先天性甲狀腺功能低下、垂體和下丘腦疾病等。發(fā)病率為0.2% ～1.0%。

2.1.3 對孕婦和胎兒的影響OH可增加自發(fā)性流產、死胎和圍生期胎兒死亡的風險，其他常見的并發(fā)癥還有妊娠期高血壓疾病、早產、低出生體重、胎兒窘迫、新生兒先天性甲減。TSH≥6mU/L與TSH＜6mU/L的妊娠中期孕婦相比，前者胎兒的死亡率明顯增高(3.8%和0.9%);TSH ＞10mU/L的孕婦，胎兒死亡的幾率上升至 8.1%［2，8］。未經治療的OH 孕婦其胎兒死亡、流產、循環(huán)系統(tǒng)畸形和低體重兒的發(fā)生率顯著增加［9］。而最嚴重的并發(fā)癥是后代智力低下。Haddow等［8］報道孕期甲狀腺功能低下且未治療的婦女，其子女7～9歲時即會表現(xiàn)出智力障礙。

2.1.4 治療妊娠期首選左甲狀腺素(LT4)治療。LT4起始劑量為50～100μg/d，根據患者的耐受程度增加劑量［7］。治療不僅可以為新生兒的大腦發(fā)育提供足量的甲狀腺素，而且可以減少妊娠早期流產的發(fā)生。妊娠期OH的血清TSH治療目標是:妊娠早期0.1 ～2.5 mU/L，妊娠中期0.2 ～3.0 mU/L，妊娠晚期0.3～3.0mU/L。一旦確診應立即開始治療，盡早達到上述治療目標［7］。Abalovich 等［10］報道，與沒有接受充足治療的OH孕婦相比，接受充足治療者早期流產的幾率會降低4%。另有一些研究報道早期妊娠并接受治療的OH孕婦其產科和新生兒的并發(fā)癥并無增加;對于嚴重的OH孕婦，若未給予LT4充分治療，60%會出現(xiàn)流產;但若經過充分治療均可正常妊娠直至分娩［11～14］。

2.2 SH

2.2.1 診斷標準美國甲狀腺學會(ATA)將SH定義為血清TSH在2.5～10mU/L之間，血清FT4濃度正常。由于我國多項研究獲得的妊娠早期的參考值上限都顯著高于ATA定義的范圍［15，16］。我國將SH的診斷標準修訂為“血清TSH＞妊娠期特異參考值的上限，血清FT4濃度在參考值范圍之內”［7］。

2.2.2 對孕婦和胎兒的影響Casey等［17］對17 000名孕婦的回顧性研究提示，SH會增高妊娠相關并發(fā)癥的發(fā)生風險，包括妊娠期高血壓疾病、早產、低體重兒、胎兒窘迫、胎盤早剝和產后大出血，其發(fā)生率是甲狀腺功能正常孕婦的2～3倍。Negro等［18］報道，妊娠早期TSH為2.5～5.0 mU/L的孕婦較TSH＜2.5 mU/L的孕婦流產幾率增加。研究表明，流產和TSH增高有直接關系［19～21］，但也有報道孕婦輕度SH升高與妊娠期間不良產科并發(fā)癥，如早產、胎兒窘迫和胎兒死亡之間無關。Wang等［22］報告，SH和自發(fā)流產相關，但是與妊娠期高血壓疾病、早產、貧血、產后出血、胎兒窘迫和低出生體重無關。Mannisto等［23］報道妊娠12周時甲狀腺功能對圍生期死亡率沒有影響，其并發(fā)癥與甲狀腺自身免疫有關，而與甲狀腺功能無關。Cleary－Goldman等［24］認為其并發(fā)癥與低甲狀腺素血癥和自身免疫有關。因研究結果各有不同，妊娠期SH對胎兒神經智力發(fā)育的影響尚不明確［7］。

2.2.3 治療國外認為LT4治療對孕婦和胎兒無有害影響，建議妊娠早期將TSH水平控制＜2.5mU/L，中期和妊娠晚期 ＜ 3.0mU/L［2］。我國建議妊娠期SH伴抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性者應當接受LT4治療;但對SH而TP0Ab陰性者可以不予治療［7］。

2.3 單純性低甲狀腺素血癥(IH)

2.3.1 診斷標準孕期血清TSH正常，血清，F(xiàn)T4水平低于參考值范圍的第5或者10百分位數(shù)［7］。

2.3.2 病因引起IH的首要原因是碘缺乏。

2.3.3 對孕婦和胎兒的影響IH孕婦所生育子女在精神和運動發(fā)展方面的得分都較低，且注意力下降、多動及智力低下的發(fā)生率均高于對照組［2］。對甲狀腺功能異常(SH、IH、TPOAb效價增高)的孕12～16周婦女進行研究，結果表明其子女的平均智商和運動功能評分均明顯低于對照組。孕婦血清TSH的增加、總T4(TT4)的減少以及TPOAb滴度的增加分別與后代的智商評分較低或運動評分較低存在相關性［25］。

2.3.4 治療目前不推薦用LT4治療IH。為避免碘缺乏，建議食用加碘鹽或含有碘化鉀的多種維生素［2～4］。

3 妊娠期自身免疫與產科并發(fā)癥

3.1 概述

甲狀腺自身抗體陽性的診斷標準是抗體滴度超過試劑盒提供的參考值上限。單純甲狀腺自身抗體陽性不伴有血清 TSH升高和FT4降低［7］。10% ～11%的美國人血清抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和TPOAb陽性，多見于女性和老年人［26］。在我國，適碘地區(qū)育齡婦女TPOAb與TgAb的陽性率分別為9.8%和9.0%［27］。抗體陽性的孕婦孕期TSH水平變化較大，妊娠前較抗體陰性的孕婦高，且50%的婦女孕前TSH＞3.0mU/L，妊娠期間 TSH水平可正常 (＜2.5mU/L)［28］。研究發(fā)現(xiàn)6%妊娠20周之前的婦女TPOAb陽性，且與TPOAb陰性的孕婦相比，妊娠早期抗體陽性的孕婦血清 TSH 和 FT4降低［12，29］。

3.2 對孕婦和胎兒的影響

甲狀腺自身抗體陽性在育齡婦女中很常見，并可能與甲狀腺功能異常有關。1990年首次報道流產風險增加與甲狀腺抗體之間的關系，提出妊娠早期TPOAb呈陽性的孕婦流產的發(fā)生率明顯高于TPOAb陰性孕婦。目前研究證實甲狀腺功能正常但TPOAb抗體陽性的婦女比甲狀腺功能正常且TPOAb陰性的婦女流產風險增高2～4倍［30］。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身免疫性疾病與復發(fā)性流產增加有關。母體的甲狀腺抗體與妊娠37周前的早產、產后甲狀腺炎、流產后甲狀腺炎及胎盤早剝的風險增高有關。對甲狀腺自身抗體和早產風險相關性的前瞻性研究表明:TPOAb陽性的孕婦早產的風險顯著增加［31］。

甲狀腺抗體和產科并發(fā)癥之間關聯(lián)的原因尚不清楚。可能是甲狀腺抗體直接引起，抑或是引起了其他自身免疫綜合征，還可能由于抗體限制了甲狀腺的儲備功能。關海霞等［32］對664例妊娠晚期婦女甲狀腺疾病特點及甲狀腺自身抗體變化的研究表明，妊娠晚期婦女甲減的患病率高，同時甲狀腺自身免疫功能受到抑制。甲狀腺功能正常但抗體陽性孕婦的流產及早產風險可以通過LT4治療而降低［2］。

4 甲亢與產科并發(fā)癥

4.1 概述

甲亢指甲狀腺產生過量的甲狀腺激素，主要分為免疫性和非免疫性甲狀腺疾病。非免疫性甲狀腺功能亢進最常見的是短暫性甲亢，特征為妊娠早期發(fā)生，血清 FT4升高且血清TSH水平無法檢測到，缺乏甲狀腺自身免疫。約70%的甲亢婦女有妊娠劇吐，妊娠15周隨嘔吐減輕血清FT4恢復，但血清TSH仍被抑制［33］。實驗室評價包括血清TSH、FT4和甲狀腺受體的抗體(TRAb)水平測定。高水平的TRAb通過胎盤屏障可能影響到胎兒和新生兒的甲狀腺功能［34］。

4.2 治療

重點是防止出現(xiàn)孕產婦、胎兒及新生兒并發(fā)癥。首選抗甲狀腺藥，盡可能使用最低劑量的抗甲狀腺藥物維持FT4在一定水平。過量的抗甲狀腺藥可能影響胎兒的甲狀腺功能，引起甲減和(或)甲狀腺毒癥［4，7］。

5 孕期甲狀腺功能和抗體測定

是否所有孕婦都應該進行甲狀腺功能和抗體測定目前尚有爭議。有研究不推薦在孕期常規(guī)進行甲減評估，因為對21 846名婦女進行孕期篩查(中位孕齡為12+3d)后，雖進行相應的甲減治療，仍不能提高其3歲子女的認知能力，因而認為篩查對防止兒童的認知功能損害沒有意義［33］。但另一方面，有研究認為由于妊娠期甲狀腺功能障礙及其所引發(fā)的產科并發(fā)癥是可以預測的，因此建議在妊娠期間篩查甲狀腺功能，特別是對那些有甲狀腺疾病或家族史的甲狀腺或其他自身免疫性疾病的女性。研究［33］對安徽省妊娠20周內的1 017名孕婦甲狀腺功能障礙與胎兒和嬰幼兒發(fā)育異常的相關性進行了研究，結果提示即使在碘含量充足的地區(qū)，也應對孕婦的甲狀腺功能進行常規(guī)檢測，及早發(fā)現(xiàn)并關注罹患甲狀腺疾病的孕婦。美國臨床內分泌協(xié)會推薦孕前和孕早期常規(guī)測定TSH［34］，2011年美國甲狀腺協(xié)會指南提出，在妊娠早期推薦或反對普遍的TSH篩選均缺乏足夠的證據［35］。雖然是否評估孕婦的甲狀腺功能尚存在爭議，但對于未治療甲狀腺疾病的孕婦，由于可能引起產科和新生兒的并發(fā)癥，建議孕期盡早確定母體是否存在甲狀腺功能障礙［3］。國內專家也主張對高危人群進行孕前篩查，經篩查發(fā)現(xiàn)的甲減婦女應當及時并足量補充外源性甲狀腺素，并且在血清TSH水平＜2.5mU/L的基礎上再妊娠。對于甲狀腺疾病的高危人群和妊娠的高危人群應考慮測定甲狀腺功能和自身抗體［5］。

1 Krassas GE，Poppe K，Glinoer D.Thyroid function and human reproductive health［J］.Endocr Rev，2010，31(5):702 －755.

2 Negro R，Mestman JH.Thyroid disease in pregnancy［J］.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2011，25(6):927－943.

3 Leung AM.Thyroid function in pregnancy［J］.J Trace Elem Med Biol，2012，26(2－3):137－140.

4 Girling J，Martineau M.Thyroid and other endocrine disorders in pregnancy［J］.Obstetrics，Gynaecology and Reproductive Medicine，2010，20(9):265－271.

5 Kennedy RL，Malabu UH，Jarrod G，et al.Thyroid function and pregnancy:before，during and beyond［J］.J Obstet Gynaecol，2010，30(8):774－783.

6 Hubalewska－Dydejczyk A，Lewiński A，Milewicz A，et al.Management of thyroid diseases during pregnancy［J］.Endokrynol Pol，2011，62(4):362 －381.

7 中華醫(yī)學會內分泌學分會，中華醫(yī)學會圍產醫(yī)學分會.妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南［J］.中華圍產醫(yī)學雜志，2012，15(7):385－403.

8 Haddow JE，Palomaki GE，Allan WC，et al.Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child［J］.N Engl J Med，1999，341(8):549 －555.

9 Allan WC，Haddow JE，Palomaki GE，et al.Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications:implications for population screening［J］.J Med Screen，2000，7(3):127 －130.

10 Abalovich M，Alcaraz G，Kleiman－Rubinsztein J，et al.The relationship of preconception thyrotropin levels to requirements for increasing the levothyroxine dose during pregnancy in women with primary hypothyroidism［J］.Thyroid，2010，20(10):1175 －1178.

11 Fantz CR，Dagogo－Jack S，Ladenson JH，et al.Thyroid function during pregnancy［J］.Clinical Chemical，1999，45(12):2250 －2258.

12 Tan TO，Cheng YW，Caughey AB.Are women who are treated for hypothyroidism at risk for pregnancy complications? ［J］.Am J Obstet Gynecol，2006，194(5):e1 － e3.

13 Yassa L，Marqusee E，F(xiàn)awcett R，et al.Thyroid hormone early adjustment in pregnancy(the THERAPY)trial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95(7):3234－3241.

14 Su PY，Huang K，Hao JH，et al.Maternal thyroid function in the first twenty weeks of pregnancy and subsequent fetal and infant development:A prospective population － based cohort study in China［J］.J Clin Endocirnol Metab，2011，96(10):3234－3241.

15 李佳，滕衛(wèi)平，單忠艷，等.中國漢族碘適量地區(qū)妊娠月份特異性TSH和T4的正常參考范圍［J］.中華內分泌代謝雜志，2008，24(6):605－608.

16 Yan YQ，Dong ZL，Dong L，et al.Trimester－ and method － specific reference intervals for thyroid tests in pregnant Chinese women:methodology，euthyroid definition，and iodine status can influence the setting of reference intervals［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2011，74(2):262－269.

17 Casey BM，Dashe JS，Wells CE，et al.Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes［J］.Obstet Gynecol，2005，105(2):239－245.

18 Negro R，Schwartz A，Gismondi R，et al.Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2.5 and 5.0 in the first trimester of pregnancy［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95(9):E44－48.

19 Ashoor G，Maiz N，Rotas M，et al.Maternal thyroid function at 11 to 13 weeks of gestation and subsequent fetal death［J］.Thyroid，2010，20(9):989－993.

20 Benhadi N，Wiersinga WM，Reitsma JB，et al.Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated with increased risk for miscarriage，fetal or neonatal death［J］.Eur J Endocrinol，2009，160(6):985－991.

21 De Vivo A，Mancuso A，Giacobbe A，et al.Thyroid function in women found to have early pregnancy loss［J］.Thyroid，2010，20(6):633－637.

22 Wang S，Teng WP，Li JX，et al.Effects of maternal subclinical hypothyroidism on obstetrical outcomes during early pregnancy［J］.J Endocrinol Invest，2012，35(3):322 －325.

23 Mannisto T，Vaarasmaki M，Pouta A，et al.Thyroid dysfunction and autoantibodies during pregnancy as predictive factors of pregnancy complications and maternal morbidity in later life［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95(3):1084－1094.

24 Cleary－ Goldman J，Malone FD，Lambert－Messerlian G，et al.Maternal thyroid hypofunction and pregnancy outcome［J］.Obstet Gynecol，2008，112(1):85 －92.

25 Li Y，Shan Z，Teng W，et al.Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological development of their children at 25 － 30 months［J］.Clinical Endocrinology(Oxford)，2010，72(6):825－829.

26 Hollowell JG，Staehling NW，F(xiàn)landers WD，et al.T(4)，and thyroid antibodies in the United States population(1988 to1994):National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES III)［J］.J Clin Endocrinol Metab，2002，87(2):489－499.

27 劉海霞，單忠艷.甲狀腺自身抗體對妊娠結局和后代的影響及干預［J］.中華內分泌代謝雜志，2012，28(5):441－444.

28 Balthazar U，Steiner AZ.Periconceptional changes in thyroid function.a longitudinal study［J］.Reprod Biol Endocrinol，2012，10:20.

29 Abbassi－Ghanavati M，Casey BM，Spong CY，et al.Pregnancy outcomes in women with thyroid peroxidase antibodies［J］.Obstet Gynecol，2010，116(2 Pt 1):381 －386.

30 Thangaratinam S，Tan A，Knox E，et al.Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth:meta－analysis of evidence［J］.BMJ，2011，342:d2616.

31 He X，Wang P，Wang Z，et al.Thyroid antibodies and risk of preterm delivery:a meta － analysis of prospective cohort studies［J］.Eur J Endocrinol，2012，167(4):455 －464.

32 關海霞，李晨陽，李玉姝，等.妊娠晚期婦女甲狀腺疾病特點及甲狀腺自身抗體變化的研究［J］.中華婦產科雜志，2006，41(8):529－532.

33 Tan JY，Loh KC，Yeo GS，et al.Transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum［J］.BJOG，2002，109(6):683 －688.

34 Baskin HJ，Cobin RH，Duick DS，et al.American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism［J］.Endocr Pract，2002，8(6):457 －469.

35 Stagnaro－Green A，Abalovich M，Alexander E，et al.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum［J］.Thyroid，2011，21(10):1081－1125.