中藥揮發(fā)油納米給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展Δ

施峰，趙繼會(huì)，郭騰，馮年平（上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 201203）

中藥揮發(fā)油是一種具有揮發(fā)性的特殊中藥組分，廣泛分布于菊科、蕓香科、傘形科、唇形科、樟科、木蘭科、姜科等植物中。揮發(fā)油多具芳香開竅、引藥上行的功用，在抗腫瘤、抗菌、抗炎和心腦血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病等多方面都具有作用[1]。中藥揮發(fā)油為液態(tài)，并且具有溶解度差、易揮發(fā)、不穩(wěn)定等特點(diǎn)，如何得到質(zhì)量穩(wěn)定的揮發(fā)油制劑是研究的重點(diǎn)[2]。近年來，β-環(huán)糊精包合技術(shù)的研究得到了廣泛的發(fā)展[3]，但β-環(huán)糊精包合技術(shù)工序煩瑣、包合率及揮發(fā)油利用率低、有機(jī)溶劑殘留等問題使得其仍停留在初級(jí)研究階段[4]。

納米給藥系統(tǒng)由于能提高中藥的溶解度、穩(wěn)定性并具有緩控釋及靶向性，引起了越來越多的關(guān)注[5-8]，這為中藥揮發(fā)油制劑的研究提供了技術(shù)支持。目前，將納米技術(shù)運(yùn)用到中藥揮發(fā)油的研究日益增多，并且取得了良好的效果。本文對(duì)中藥揮發(fā)油納米給藥系統(tǒng)的研究作一綜述，并對(duì)研究過程中存在的問題進(jìn)行分析，以期為含揮發(fā)油的中藥制劑研究提供參考和借鑒。

1 微乳及自微乳給藥系統(tǒng)

微乳是由油相、水相在表面活性劑和助表面活性劑作用下混合形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系。自微乳不含有水相，組成自微乳的油相、表面活性劑和助表面活性劑在胃腸道自發(fā)形成微乳。微乳及自微乳的粒徑一般為10～100 nm。通常情況下，揮發(fā)油難溶于水，但是在組成微乳及自微乳的油相中有很好的溶解度。因此，微乳及自微乳給藥系統(tǒng)能夠很好地提高揮發(fā)油的溶解度[9-10]。

易紅等[11]通過滴定法研究了微乳給藥系統(tǒng)對(duì)紫蘇葉油、甜橙油、廣藿香油、連翹油、薄荷油的增溶作用。研究結(jié)果表明，適宜的微乳處方可以增加揮發(fā)油的溶解度，使揮發(fā)油能夠形成均一穩(wěn)定的分散溶液。該研究還發(fā)現(xiàn)，隨著揮發(fā)油相對(duì)密度的增加，微乳對(duì)揮發(fā)油的增溶量也隨之加大，而且油相的分子質(zhì)量也與增溶效果有一定的關(guān)系。Yao G等[12]制備了藁本揮發(fā)油自微乳給藥系統(tǒng)及其軟膠囊，探索了自微乳給藥系統(tǒng)在提高藁本揮發(fā)油溶解度和腸吸收方面的優(yōu)勢(shì)。結(jié)果表明，制備出的藁本揮發(fā)油自微乳粒徑小于50 nm，顯著地提高了溶解度，并且吸收率分別是藁本揮發(fā)油和其β-環(huán)糊精包合物的2.53、1.59倍。Zhao Y等[13]借助偽三元相圖研究了莪術(shù)揮發(fā)油自微乳的制備方法及其生物利用度。結(jié)果表明，制備出的莪術(shù)揮發(fā)油自微乳粒徑為68.3 nm，Zeta電位為－41.2，自微乳在25℃下放置12個(gè)月仍然穩(wěn)定；生物藥劑學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)揮發(fā)油自微乳的AUC0-∞與cmax分別是莪術(shù)揮發(fā)油的1.7、2.5倍，大大提高了生物利用度。

2 脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)

脂質(zhì)體是將藥物包裹于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型包囊體。脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)運(yùn)用于揮發(fā)油，可以起到液體藥物固化的效果，同時(shí)揮發(fā)油被包封后可以提高穩(wěn)定性并且起到靶向的作用[14]。

劉讓如[15]采用乙醇注入-超聲法制備了乳香揮發(fā)油脂質(zhì)體，并對(duì)其肝靶向性進(jìn)行了探索。結(jié)果表明，乳香揮發(fā)油脂質(zhì)體粒徑為150 nm，Zeta電位為－39.5，包封率達(dá)到87.7%。同時(shí)，乳香揮發(fā)油脂質(zhì)體體現(xiàn)出一定的靶向性，其抑瘤率與乳香揮發(fā)油相比得到顯著提高，中劑量的抑瘤強(qiáng)度已經(jīng)與5-FU注射液相當(dāng)。吳敏等[16-18]采用薄膜分散法、高壓均質(zhì)法等不同的方法制備了辛夷揮發(fā)油脂質(zhì)體，對(duì)其制備工藝、釋放過程、藥理作用及毒理作用進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)能夠明顯延緩藥物在體外的釋放，使辛夷揮發(fā)油具有緩釋的特征；與辛夷揮發(fā)油原藥相比，辛夷揮發(fā)油脂質(zhì)體體現(xiàn)出更好的抗炎、抗過敏效果，同時(shí)辛夷揮發(fā)油脂質(zhì)體灌胃及鼻腔給藥無明顯毒性反應(yīng)。

3 固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)

固體脂質(zhì)納米粒是采用固態(tài)脂質(zhì)材料，將藥物包裹于類脂核中或吸附于納米粒表面形成的固體膠粒給藥體系。由于兼具脂質(zhì)體和納米粒的優(yōu)勢(shì)，故是一種極有發(fā)展前景的新型給藥載體。與脂質(zhì)體相似，固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)可以對(duì)揮發(fā)油進(jìn)行包裹，從而起到液態(tài)藥物固化的效果，同時(shí)增加了揮發(fā)油的穩(wěn)定性；而且，固體脂質(zhì)納米粒毒性低，能大規(guī)模地進(jìn)行生產(chǎn)[19-20]。

Lai F等[21-22]采用高壓均質(zhì)法制備了藜蒿揮發(fā)油固體脂質(zhì)納米粒，并對(duì)其揮發(fā)性及體外透皮性能進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，制備的藜蒿揮發(fā)油固體脂質(zhì)納米粒粒徑為199 nm，Zeta電位為－36.2，包封率達(dá)到92%；體外揮發(fā)性研究表明，被固體脂質(zhì)納米粒包封后，藜蒿揮發(fā)油損失量明顯減少，很好地起到了提高揮發(fā)油穩(wěn)定性的目的；同時(shí)，揮發(fā)油經(jīng)包裹后透皮性能得到了明顯提高。韓靜等[23-24]借助熔融-超聲法制備了降香揮發(fā)油固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)，并探索了其體外釋放特性。研究結(jié)果表明，降香固體脂質(zhì)納米粒粒徑為40 nm，包封率達(dá)到了91.27%，包封后降香揮發(fā)油的釋放明顯具有緩釋特征。

4 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體給藥系統(tǒng)

納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體是在固體脂質(zhì)納米?；A(chǔ)上改進(jìn)的新一代脂質(zhì)納米給藥系統(tǒng)，它在固體脂質(zhì)載體中加入了一定量的液體脂質(zhì)，從而提高了載藥量和包封率，是一種極具發(fā)展前景的新型納米給藥系統(tǒng)[25]。

Zhao XL等[26]采用熔融-乳化法制備了莪術(shù)油納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，并研究了其體外釋放特性及體內(nèi)生物藥劑學(xué)性質(zhì)。研究結(jié)果表明，莪術(shù)油納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的體外釋放具有控釋特征；與莪術(shù)油原型相比，納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體給藥系統(tǒng)能顯著提高莪術(shù)油的生物利用度。楊凱亮等[27]采用熔融超聲-低溫固化法制備了莪術(shù)油納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，對(duì)其處方及抑瘤作用進(jìn)行了探索。結(jié)果表明，莪術(shù)油納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體粒徑為82.26 nm，Zeta電位為－23.53，包封為94.95%，抑瘤率與莪術(shù)油原型相比得到顯著提高。

5 存在問題

5.1 研究應(yīng)該緊扣揮發(fā)油的特殊性質(zhì)

中藥，尤其是中藥復(fù)方，存在化學(xué)成分復(fù)雜的特點(diǎn)。揮發(fā)油作為從中藥中提取出的活性組分，它的成分也不是單一的，而是由幾十種甚至上百種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的單體成分組成，這就對(duì)揮發(fā)油納米給藥系統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)提出了更高的要求?，F(xiàn)有文獻(xiàn)中，多數(shù)揮發(fā)油納米給藥系統(tǒng)包封率、載藥量以及釋放的研究，采用揮發(fā)油中單一的化學(xué)成分作為指標(biāo)，這種方法不能全面、客觀地對(duì)納米給藥系統(tǒng)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，筆者建議，在評(píng)價(jià)過程中引入中藥指紋圖譜，同時(shí)選擇多個(gè)指標(biāo)，從宏觀到微觀進(jìn)行全方位的評(píng)價(jià)。另外，針對(duì)揮發(fā)油存在狀態(tài)為液態(tài)、易揮發(fā)的特點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)用藥目的合理選擇納米給藥系統(tǒng)（固態(tài)/液態(tài)、口服/注射/外用）和制備方法，嚴(yán)格控制溫度對(duì)揮發(fā)油的影響。

5.2 相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究

毫無疑問，納米給藥系統(tǒng)能起到增加揮發(fā)油的溶解度、提高揮發(fā)油穩(wěn)定性等作用，但是目前相關(guān)研究只是發(fā)現(xiàn)了這些現(xiàn)象，對(duì)于產(chǎn)生這些現(xiàn)象的機(jī)制研究不夠深入。例如，微乳為何能很大程度地增加揮發(fā)油的溶解度；揮發(fā)油脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒為何能達(dá)到相對(duì)較高的包封率和載藥量等，這些機(jī)制有待進(jìn)一步的研究和探索。

5.3 重視揮發(fā)油納米給藥系統(tǒng)的毒性

雖然納米給藥系統(tǒng)運(yùn)用于揮發(fā)油能體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)，但是其安全性的研究并未引起足夠的重視。納米顆粒具有粒徑小、比表面積大等不同于一般材料的物理、化學(xué)性質(zhì)，納米給藥系統(tǒng)與生物系統(tǒng)界面之間可能存在特殊的相互作用，從而出現(xiàn)生物毒性。美國和歐洲都提出了“沒有安全數(shù)據(jù)，就沒有市場(chǎng)”的方針。因此，研究低毒、高效的揮發(fā)油納米給藥系統(tǒng)應(yīng)該引起更多學(xué)者的重視。

6 結(jié)語

納米給藥系統(tǒng)的高速發(fā)展，為藥物制劑的創(chuàng)新提供了有利的條件，中藥納米給藥系統(tǒng)的研究也已越來越受到關(guān)注。將納米給藥系統(tǒng)引入現(xiàn)代化中藥的研究開發(fā)中，可望建立一系列具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專利技術(shù)和創(chuàng)新方法，提高中藥產(chǎn)業(yè)的國際競(jìng)爭(zhēng)力，是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的新的有效途徑。

納米給藥系統(tǒng)運(yùn)用于揮發(fā)油這一特殊組分，可以提高揮發(fā)油溶解度及穩(wěn)定性，使揮發(fā)油制劑具有靶向性、緩控釋特征等，從而增加揮發(fā)油的藥效和生物利用度。某些納米給藥系統(tǒng)目前已可以進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)，選擇合理的制備方法能使揮發(fā)油固化，可以進(jìn)一步制備片劑、丸劑等固體口服給藥系統(tǒng)。納米給藥系統(tǒng)在中藥揮發(fā)油創(chuàng)新制劑研究中的巨大優(yōu)勢(shì)，將給中藥制劑的現(xiàn)代化帶來更大的幫助。

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