弓形蟲(chóng)感染與慢性疾病的關(guān)系

楊 慧 武一娜 苑文英 劉嘉琳 劉紅霞 趙 盛 (河北大學(xué)，河北 保定 071000)

剛地弓形蟲(chóng)(Toxoplasma gondii)是一種專(zhuān)性細(xì)胞內(nèi)寄生的原蟲(chóng)，感染人及其他動(dòng)物，引起人畜共患病。弓形蟲(chóng)病呈世界性分布，人類(lèi)感染后多為隱性，但在免疫低下或免疫缺陷患者〔如惡性腫瘤、免疫獲得性缺陷綜合征(AIDS)、器官移植、使用免疫抑制劑等〕可引起嚴(yán)重的損害，孕期感染弓形蟲(chóng)可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎或畸型，是導(dǎo)致免疫低下或缺陷者死亡的重要機(jī)會(huì)性致病病原體之一。

糖尿病(DM)是一種由于胰島素缺乏或相對(duì)不足及胰島素抵抗引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的綜合征，分Ⅰ型、Ⅱ型、妊娠型和其他特殊型DM，患病率呈全球性迅速增加，成為繼心血管和腫瘤后的第三大嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的非傳染性疾病〔1〕。我國(guó)是世界上DM患病人數(shù)僅次于印度的第二大國(guó)，代謝紊亂導(dǎo)致免疫功能失調(diào)、免疫力下降增加了對(duì)機(jī)會(huì)性病原體的易感性。

1 弓形蟲(chóng)感染與某些疾病的關(guān)系

已有研究〔2〕證實(shí)器官移植、腫瘤、AIDS等免疫低下者弓形蟲(chóng)的感染率明顯增加，近年來(lái)有對(duì)結(jié)核患者、精神疾病特別是精神分裂者弓形蟲(chóng)感染增加的報(bào)道〔3〕。

2 與結(jié)核病的相關(guān)性

薛亞娟等〔4〕對(duì)延安市呼吸系統(tǒng)疾病患者進(jìn)行了弓形蟲(chóng)感染情況調(diào)查，結(jié)果顯示肺癌患者弓形蟲(chóng)抗體陽(yáng)性率為23.81%，肺結(jié)核患者為12.99%。表明肺腫瘤、結(jié)核患者弓形蟲(chóng)的感染率明顯高于正常人。許正敏等〔5〕調(diào)查惡性腫瘤、肺結(jié)核等5類(lèi)患者弓形蟲(chóng)感染率均高于正常人。王凱慧等〔6〕的研究結(jié)果顯示，肺結(jié)核患者血清CAg陽(yáng)性率20.37%，明顯高于健康人，表明肺結(jié)核患者對(duì)弓形蟲(chóng)有易感染性。陳廷等〔7〕研究肺結(jié)核患者的CD3、CD4分子水平下降，而CD8分子水平上升，CD4+T淋巴細(xì)胞減少表明細(xì)胞免疫功能低下。張欠欠等〔8〕調(diào)查結(jié)果顯示惡性腫瘤患者弓形蟲(chóng)抗體陽(yáng)性率16.67%，健康對(duì)照組的陽(yáng)性率為6.25%，說(shuō)明惡性腫瘤患者對(duì)弓形蟲(chóng)易感。Minoo等〔9〕報(bào)道AIDS患者弓形蟲(chóng)的感染率明顯增高，且有合并弓形蟲(chóng)腦病的報(bào)告。惡性腫瘤患者、AIDS、肺結(jié)核患者的免疫功能受損，使得弓形蟲(chóng)的感染率均高于正常人〔10〕。

3 與精神類(lèi)疾病的相關(guān)性

很多研究表明精神類(lèi)疾病的弓形蟲(chóng)感染率高于正常人，說(shuō)明精神類(lèi)疾病(特別是精神分裂)與弓形蟲(chóng)感染存在相關(guān)性。有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為弓形蟲(chóng)感染是精神分裂癥的一個(gè)發(fā)病因素。王惠玲等〔11〕采用酶聯(lián)免疫吸附法，檢測(cè)600例首發(fā)精神分裂癥患者、252例患者的母親、正常對(duì)照組(200例)和非精神疾病的疾病對(duì)照組(200例)血清弓形蟲(chóng)抗體水平。結(jié)果顯示IgG和IgM抗體陽(yáng)性率，患者組分別為13.7%和5.3%，高于合并對(duì)照組(即正常對(duì)照組合并疾病對(duì)照組:分別為3.8%和2.8%;P＜0.01和P＜0.05);患者母親組分別19.4%和9.1%，高于患者組和合并對(duì)照組(P＜0.01和P＜0.05)。弓形蟲(chóng)抗體陽(yáng)性組患者的母親IgG和IgM抗體陽(yáng)性率分別為34.8%和17.4%，高于陰性組患者的母親(分別為16.0%和7.3%;P＜0.01和P＜0.05)。選擇首發(fā)精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，排除了長(zhǎng)期住院、長(zhǎng)期慢性病程等與精神疾病有關(guān)的因素對(duì)感染率的影響，精神分裂癥患者弓形蟲(chóng)抗體的陽(yáng)性率仍高于對(duì)照組，尤其是與慢性感染有關(guān)的IgG抗體;弓形蟲(chóng)抗體陽(yáng)性組患者的居住地與陰性組的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，精神障礙家族史的比例卻低于陰性組，且病程較短，表明精神分裂癥患者弓形蟲(chóng)感染率高并非由于偶然暴露于感染因素的概率增加所致，而可能是導(dǎo)致精神疾病發(fā)生的病因。弓形蟲(chóng)入侵宿主后會(huì)引發(fā)包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的全身各組織器官的感染，導(dǎo)致組織器官的損傷，影響組織器官的正常功能。唐亞梅等〔12〕認(rèn)為弓形蟲(chóng)感染后，經(jīng)回腸或通過(guò)淋巴液至淋巴結(jié)，經(jīng)血行播散至全身并迅速進(jìn)入單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，以及各種臟器的實(shí)質(zhì)細(xì)胞，蟲(chóng)體在細(xì)胞內(nèi)寄生發(fā)育繁殖和破壞宿主細(xì)胞，蟲(chóng)體逸出后又重新侵入鄰近的細(xì)胞，如此反復(fù)破壞因而導(dǎo)致局部組織急性炎癥水腫和彌漫性壞死，擴(kuò)散到周?chē)M織引起致病。

4 與DM的相關(guān)性

DM患者代謝紊亂致免疫功能異常，引起對(duì)弓形蟲(chóng)的易感性增加。楊偉國(guó)等〔13〕研究結(jié)果顯示，DM患者組與健康對(duì)照組比較，其CD3、CD4、CD4/CD8比值、B淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞均顯著降低，IgG水平顯著下降，補(bǔ)體C3比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，補(bǔ)體C4水平高于健康對(duì)照組。DM患者組較健康對(duì)照組IgG有明顯的降低，提示DM患者體液免疫功能降低。可能是由于患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，B淋巴細(xì)胞生成減少或轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞能力減弱，血清免疫球蛋白少，體液免疫功能下降。DM患者無(wú)論伴有感染與否，其CD4+、CD4+/CD8+比值降低，表明DM患者體內(nèi)細(xì)胞免疫功能遭到不同程度的破壞。Geerlings等〔14〕研究證明DM患者因細(xì)胞免疫低下合并感染增加，Cumali等〔15〕研究顯示Ⅰ型糖尿病(T1DM)患者弓形蟲(chóng)感染率高于正常人，說(shuō)明DM患者因免疫力低下易引發(fā)弓形蟲(chóng)感染。弓形蟲(chóng)經(jīng)血腦屏障進(jìn)入顱內(nèi)，可在腦部形成壞死性腦炎，如果侵入胰腺破壞胰島細(xì)胞可能導(dǎo)致胰島細(xì)胞內(nèi)分泌功能的紊亂引發(fā)DM。楊瑞等〔16〕以小鼠為研究對(duì)象探究弓形蟲(chóng)致雄性生殖激素異常對(duì)生精細(xì)胞凋亡的影響，實(shí)驗(yàn)證明弓形蟲(chóng)感染可誘導(dǎo)睪丸組織的病理?yè)p傷，導(dǎo)致睪酮缺乏。孕鼠感染弓形蟲(chóng)后對(duì)胎盤(pán)激素水平有影響導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常，健康對(duì)照組孕鼠胎盤(pán)組織中胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-Ⅱ含量和11β-HSD2(11 β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶-2)的表達(dá)隨妊娠天數(shù)的延長(zhǎng)逐漸升高;而染蟲(chóng)組IGF-Ⅱ含量隨著妊娠天數(shù)的延長(zhǎng)先下降后升高，11β-HSD2的表達(dá)則無(wú)顯著變化，表明弓形蟲(chóng)感染孕鼠可導(dǎo)致胎盤(pán) IGF-Ⅱ和11β-HSD2合成、分泌異常。王慧玲等〔17〕研究顯示輸卵管妊娠組弓形蟲(chóng)感染可致輸卵管黏膜上皮腫瘤壞死因子(TNF)-α與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9的表達(dá)增加，TNF-α與MMP-9在妊娠過(guò)程中起重要作用，弓形蟲(chóng)感染與輸卵管妊娠的發(fā)生密切相關(guān)。弓形蟲(chóng)感染侵入生殖系統(tǒng)使生殖系統(tǒng)激素的分泌水平受到影響而導(dǎo)致生殖過(guò)程異常。胰島細(xì)胞感染弓形蟲(chóng)可能會(huì)影響胰島細(xì)胞的分泌功能導(dǎo)致DM的發(fā)生。孫明謹(jǐn)?shù)取?8〕研究顯示T1DM的發(fā)生與免疫功能的紊亂有關(guān)，T1DM患者CD3、CD4、CD4/CD8水平較正常人明顯降低，認(rèn)為是自身免疫性胰島炎過(guò)程中T細(xì)胞大量消耗，或存在免疫調(diào)節(jié)功能的不平衡，B細(xì)胞及NK細(xì)胞亦明顯下降，表明T1DM患者與細(xì)胞免疫、體液免疫及非特異性免疫異常密切關(guān)聯(lián)，免疫的紊亂參與了T1DM的發(fā)生、發(fā)展;同時(shí)DM患者持續(xù)的高血糖及胰島功能受損亦加重免疫功能損害。陳宗波〔19〕研究證實(shí)嬰幼兒感染弓形蟲(chóng)后T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞功能均受抑制。

查明弓形蟲(chóng)感染與疾病的關(guān)系對(duì)明確診斷、對(duì)癥治療具有非常重要意義，若證實(shí)弓形蟲(chóng)感染引發(fā)胰島細(xì)胞損傷，是導(dǎo)致DM發(fā)病原因之一，應(yīng)規(guī)范動(dòng)物飼養(yǎng)，避免感染導(dǎo)致胰島損傷引發(fā)DM，可以減輕負(fù)擔(dān)，減小甚至消除對(duì)健康的威脅。

1 Zhang Y.China has annual increase of 1.2 million diabetes patients〔N〕.People's Daily Online，2000;14(4):11.

2 華海涌，還錫萍，董美華，等.HIV/AIDS患者中弓形蟲(chóng)感染情況的調(diào)查〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2009;11(5):47-9.

3 王德剛，王高華.弓形蟲(chóng)病與精神分裂癥研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011;8(10):13-4.

4 薛亞娟，景彩霞，艾彩蓮，等.延安市呼吸系統(tǒng)疾病患者弓形蟲(chóng)感染情況調(diào)查〔J〕.中國(guó)病原生物學(xué)雜志，2010;5(5):397.

5 許正敏，劉國(guó)強(qiáng)，錢(qián)明術(shù)，等.襄樊市惡性腫瘤、肺結(jié)核、乙型肝炎、精神病和矽肺患者的弓形蟲(chóng)感染血清學(xué)調(diào)查〔J〕.中華流行病學(xué)雜志，2003;24(8):673.

6 王凱慧，趙世英，徐之杰，等.肺結(jié)核病患者血清中弓形蟲(chóng)CAg、IgG、IgM的檢測(cè)〔J〕.中國(guó)寄生蟲(chóng)病防治雜志，2001;14(3):239.

7 陳 廷，聶尚丹，趙建磊，等.肺結(jié)核患者免疫功能狀態(tài)的研究〔J〕.中華疾病控制雜志，2011;15(5):381-3.

8 張欠欠，張曉文，惠清法.延安地區(qū)惡性腫瘤患者弓形蟲(chóng)感染抽樣調(diào)查〔J〕.中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，2009;25(4):400.

9 Minoo M，F(xiàn)arhad M，Sara J，et al.Seroprevalence of toxoplasmosis in HIV+/AIDS patients in Iran.Iranian Res Center for HIV/AIDS〔J〕.Acta Med，2011;49(4):213-8.

10 張欠欠，惠清發(fā).惡性腫瘤與弓形蟲(chóng)感染相關(guān)性的研究進(jìn)展〔J〕.熱帶病與寄生蟲(chóng)學(xué)，2009;7(1):52-4.

11 王惠玲，李秋英，王高華，等.精神分裂癥首次發(fā)病患者弓形蟲(chóng)感染率及其對(duì)臨床癥狀的影響〔J〕.中華精神科雜志，2005;38(3):134-7.

12 唐亞梅，徐彩霞，王藝東，等.獲得性非機(jī)會(huì)性弓形蟲(chóng)腦病臨床診斷與治療(附1例報(bào)告)〔J〕.中國(guó)精神疾病雜志，2008;34(4):248-9.

13 楊偉國(guó)，居 軍.糖尿病患者免疫功能狀態(tài)研究〔J〕.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011;32(7):768-9.

14 Geerlings SE，Hoepelman AI.Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus(DM)〔J〕.FEMS Immunol Med Microbiol，1999;26(34):258-65.

15 Cumali GC，Süleyman Y，F(xiàn)ahri B，et al.Toxoplasma gondii antibodies in type1 diabetes mellitus〔J〕.Turkiye Klinikleri J Med Sci，2008;28(6):619-21.

16 楊 瑞，夏 嬙，金明哲.弓形蟲(chóng)致雄性生殖激素異常對(duì)生精細(xì)胞凋亡的影響〔J〕.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2009;36(21):4130-5.

17 王慧玲，周永華，蔣 創(chuàng)，等.弓形蟲(chóng)感染與輸卵管妊娠關(guān)系的初步研究〔J〕.中國(guó)血吸蟲(chóng)病防治雜志，2009;21(5):408-11.

18 孫明謹(jǐn)，曾玉琴，李雪鋒，等.1型糖尿病患者細(xì)胞免疫研究〔J〕.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2005;5(12):2284-5.

19 陳宗波.弓形蟲(chóng)感染的防治〔J〕.實(shí)用兒科臨床，2010;25(10):711-3.